痛风频繁发作影响因素分析的单中心回顾性队列研究

陈 娜， 艾斯玛·艾尼瓦尔， 宋亚香， 刘欣颖， 彭 艾， 鲍 慧

(同济大学附属第十人民医院肾脏风湿科，上海 200070)

痛风是由尿酸盐结晶沉积在关节等组织中引起的反复发作性炎性疾病，常伴代谢紊乱、心血管疾病、肾脏疾病等[1]。伴随现代饮食习惯多样化及生活方式的改变，痛风发病率逐年升高。1990—2017年，我国痛风患病率和发病率分别增长了6.88%和6.16%[2]，已成为仅次于糖尿病的第2大代谢性疾病[3]。痛风频繁发作致关节损伤，甚至引起关节畸形和功能障碍[4]，影响患者生活质量，加重社会医疗经济负担。故探索痛风频繁发作的影响因素、找到干预措施是亟待解决的医学问题。本研究回顾性分析了本院单中心的痛风患者临床特征，旨在探究痛风频繁发作的危险因素，以助于痛风病情监测和管理。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年5月—2020年11月在同济大学附属第十人民医院肾脏风湿科就诊的172例痛风入院患者。纳入标准: (1) 符合美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)2015年痛风标准[5]；(2) 过去1年有痛风急性发作；(3) 年龄≥18岁；(4) 同意参与研究。排除标准: (1) 其他关节炎；(2) 恶性肿瘤；(3) 急性感染；(4) 尿毒症透析患者；(5) 怀孕。

1.2 研究方法

收集所有患者的临床信息。(1) 一般资料: 人口学特征、个人史、伴随疾病、痛风病程、痛风急性发作次数(过去1年)；(2) 实验室和影像学检查: 血常规、肝肾功能、C反应蛋白(CRP)、血糖、血脂、血尿酸、尿酸清除率、尿酸排泄分数、DECT。所有患者均于入院后第2天凌晨空腹外周血静脉采血。血液样本由同济大学附属第十人民医院检测中心统一检测，确保检测标准的一致性。征得患者同意后，对痛风关节进行DECT(Siemens公司)扫描，测量尿酸盐体积。该检查由同济大学附属第十人民医院放射科进行，确保诊断标准的一致性。

根据过去1年内痛风急性发作次数，将痛风患者分为痛风频繁发作组(≥3次)和非频繁发作组(<3次)，分析两组的临床特征。

1.3 统计学方法

将痛风频繁发作组和非频繁发作组两组间的临床资料进行比较，有统计学意义的变量纳入Spearman等级相关分析，评估痛风发作次数的相关因素。纳入分级变量主要包括痛风是否频繁发作[6](过去1年内痛风急性发作<3次“0”，过去1年内痛风急性发作≥3次“1”)、性别(女性“0”，男性“1”)、高血压(不存在“0”，存在“1”)、糖尿病(不存在“0”，存在“1”)、高血脂(不存在“0”，存在“1”)、脑卒中(不存在“0”，存在“1”)、冠心病(不存在“0”，存在“1”)、泌尿系结石(不存在“0”，存在“1”)、尿酸盐肾病(不存在“0”，存在“1”)、血尿酸分级[5](<360 μmol/L “0”，≥360 μmol/L “1”，≥480 μmol/L “2”，≥600 μmol/L “3”)。肾小球滤过率通过CKD-EPI方程[7]计算，尿酸排泄分数[8]=(血肌酐×尿尿酸)/(血尿酸×尿肌酐)，尿酸清除率[8](mL/min)=(尿尿酸×每分钟尿量)/血尿酸。

将相关因素纳入二元Logistic回归模型中，探讨痛风患者频繁发作的影响因素。选用向前法分析，自动剔除P>0.10变量。痛风频繁发作的诊断实验采用受试者工作特征(ROC)曲线分析，以ROC曲线下面积(AUC)作为评价依据，取约登指数最大时为最佳筛选临界值(Cut off值)并计算该值下的灵敏度和特异度，联合检测时采用基于Logistic回归模型的曲线拟合方法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 痛风频繁发作和非频繁发作组的临床特征

本次研究纳入172例研究对象，分为非频繁发作组111例，频繁发作组61例，基本资料见表1。频繁发作组的饮酒史、高血压史、痛风病程、发作次数、血尿酸、血尿酸分级、DECT阳性率、关节尿酸盐体积较非频繁发作组高，而体质量指数(BMI)、红细胞计数、血红蛋白水平低(P<0.05)。对比炎症指标发现: 频繁发作组的中性粒细胞百分比、中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、CRP水平高于非频繁发作组(P<0.05)，而淋巴细胞数、淋巴细胞百分比水平低(P<0.05)。两组间年龄、性别、吸烟史、其他伴随疾病、肝肾功能、血糖、血脂、尿酸排泄分数等差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 痛风非频繁发作组和频繁发作组的临床特征比较

续表

2.2 痛风发作次数与临床指标的相关性分析

Spearman等级相关分析显示，痛风发作次数与饮酒史(rs=0.182，P=0.017)、痛风病程(rs=0.438，P<0.001)、血尿酸分级(rs=0.233，P=0.002)、血尿酸水平(rs=0.185，P=0.015)、DECT阳性(rs=0.197，P=0.010)及尿酸盐体积(rs=0.299，P<0.001)呈正相关。与炎症指标的相关性分析示: 痛风发作次数与中性粒细胞百分比(rs=0.198，P=0.009)、NLR(rs=0.219，P=0.004)、MLR(rs=0.240，P=0.001)、PLR(rs=0.261，P=0.001)、CRP(rs=0.160，P=0.036)呈正相关(P<0.05)，而与淋巴细胞数(rs=-0.196，P=0.010)、淋巴细胞百分比(rs=-0.234，P=0.002)呈负相关。痛风发作次数与BMI、高血压史、红细胞计数及血红蛋白无关，见表2。

表2 痛风发作次数与临床指标的相关性

2.3 饮酒史、痛风病程、血尿酸分级、DECT阳性、中性粒细胞和淋巴细胞比值是痛风频繁发作的独立危险因素

在单变量相关分析中，痛风发作次数与饮酒史、痛风病程、中性粒细胞百分比、淋巴细胞数、淋巴细胞百分比、NLR、MLR、PLR、CRP、血尿酸、血尿酸分级、DECT阳性和尿酸盐体积相关(P<0.05)，将上述变量纳入以是否频繁发作为因变量的二元Logistic回归模型发现: 与无饮酒史的患者相比，饮酒史的患者痛风频繁发作的风险增加了2.038倍；痛风病程每增加1年，痛风频繁发作的相对风险增加0.123倍；血尿酸水平大于360 μmol/L，且每增加120 μmol/L，痛风频繁发作的相对风险增加0.910倍；与DECT阴性患者相比，DECT阳性的痛风患者频繁发作的相对风险增加1.750倍；NLR每增加1个单位，痛风频繁发作的相对风险增加0.897倍。可见饮酒史、痛风病程、血尿酸分级、DECT阳性和NLR是痛风频繁发作的独立危险因素，见表3。

表3 痛风频繁发作危险因素二项分类Logistic回归分析

2.4 饮酒史、痛风病程、血尿酸分级、DECT阳性、中性粒细胞和淋巴细胞比值联合评估痛风频繁发作的性能

图1 各指标评估痛风频繁发作的ROC曲线

表4 临床指标评估痛风频繁发作的ROC曲线分析

3 讨 论

痛风是由于血尿酸水平增高引起尿酸盐结晶沉积于骨关节、皮下组织等部位，致关节损伤、痛风石形成以及关节周围炎症等[9]。痛风频繁发作可引起肾功能损害[10]、心律失常[11]、贫血[1]等多个并发症，增加社会经济负担[12]，因此探索痛风频繁发作的影响因素十分必要。

Zou等[13]发现，尿酸盐沉积、血清尿酸水平和痛风病程是影响痛风发作的重要因素。本研究也发现，血尿酸水平大于360 μmol/L，且每增加120 μmol/L，痛风频繁发作的相对风险增加0.910倍；与DECT阴性患者相比，DECT阳性的痛风患者频繁发作的相对风险增加1.750倍；以及痛风病程每增加1年，痛风频繁发作的相对风险增加0.123倍。血尿酸分级、DECT阳性以及痛风病程是痛风频繁发作的独立危险因素。

血尿酸升高、尿酸盐结晶的局部沉积引起炎症介质的释放，包括肿瘤坏死因子和白介素-1β等[14]。白介素-1β通过信号转导增强白介素-6、白介素-8等炎症因子分泌，从而使关节腔内大量中性粒细胞聚集，致痛风急性发作，即关节出现红肿疼痛[15]。Yin等[16]在小鼠痛风模型中发现，在尿酸盐结晶的刺激下，巨噬细胞释放白介素-33，促进中性粒细胞汇集并触发嗜中性粒细胞依赖性活性氧的产生，进而激活背根神经元中的瞬时受体电位锚蛋白通道并产生疼痛和炎症反应。可见，中性粒细胞的激活是痛风急性发作的重要因素[17]。本研究亦发现痛风频繁发作与炎症指标密切相关，尤其是NLR水平是痛风频繁发作的独立危险因素。在炎症反应期，外周血淋巴细胞计数下降[18]，NLR的升高反映了这一过程的变化。不仅如此，NLR对评估多种炎症性疾病、肿瘤等预后已有相当的实用价值，如胃癌[19]、类风湿关节炎[20]等。同时，NLR作为临床常用的血常规参数，其是否可用于评估痛风炎症水平，控制痛风频繁发作仍待下一步研究。

酒精饮料富含嘌呤，其代谢过程中将进一步促进腺嘌呤核苷酸的合成，增加尿酸生成[21]，是高尿酸及痛风发作的危险因素；且饮酒量及酒的种类与痛风发作风险相关[22]。根据2010年美国饮食指南，每天摄入1份标准量的啤酒(355 mL)、白酒(44 mL)或葡萄酒(148 mL)的患者发生痛风的风险分别增加了0.49[23]、0.15[23]和0.25倍[24]。可见，酒精饮料均增加痛风发作的风险，而啤酒增加痛风发作风险更为显著。这可能是因为啤酒中D-氨基酸氧化生成羟基自由基，导致DNA损伤，进而形成大量嘌呤碱基，增加尿酸生成[25]。Neogi等[24]同样发现，无论酒精饮料类型如何(包括白酒、啤酒和葡萄酒等)，都与痛风发作风险增加有关，故痛风患者应限制所有类型的酒精摄入，以降低痛风复发的风险。本研究亦发现，长期饮酒致痛风频繁发作的风险增加了2.038倍。因此，加强痛风患者健康宣教、避免饮酒对于控制痛风病情非常重要。

另外，临床常用的药物，如利尿剂等，亦可诱发痛风急性发作。Bruderer等[26]发现，袢利尿剂、噻嗪类利尿剂的使用使痛风发作风险分别增加1.64和0.7倍。这可能是因为利尿剂引起循环血量减少，进一步增强近端肾小管中尿酸盐转运蛋白的作用，促进尿酸重吸收[27]。由于本研究纳入的痛风患者使用利尿剂人数较少，未进一步分析。但也有研究表明，服用促尿酸排泄药物(苯溴马隆)对24 h尿酸水平未产生明显影响[28]。对于临床使用利尿剂及其他影响尿酸代谢的药物是否与痛风频繁发作相关，需进一步研究。

最后，本研究综合饮酒史、痛风病程、血尿酸分级、DECT阳性和NLR等5项临床因素联合预测痛风频繁发作，准确性较强、可操作性较高。

本研究样本量较小，为单中心回顾性临床研究，且女性患者相对较少，具有一定局限性，仍需前瞻性、多中心、大样本的干预性试验验证控制危险因素是否能够有效减少痛风的发作次数。利尿剂、降尿酸药物的使用、关节液局部炎症因子的升高以及不同品种酒类对痛风发作均有重要影响，但因样本量较小，未进一步分析，这是本研究的缺点之一。药物、酒类等对痛风频繁发作的影响仍需进一步关注。

综上所述，饮酒史、痛风病程、血尿酸分级、DECT阳性和NLR是痛风频繁发作的独立危险因素；联合5项临床因素是预测痛风频繁发作的有效手段，有助于痛风病情监测和管理。