乙酰水杨酸制备实验副产物分析

程绍玲，张环，解洪祥，韩聪

天津科技大学理学院，天津 300457

乙酰水杨酸(ASA)又称为阿司匹林(Aspirin)，与青霉素和安定并称为世界医药史上三大经典药物。阿司匹林具有消炎、镇痛、抗风湿等诸多功效，有神药之称。ASA的制备具有方法成熟、机理明确、合成和纯化路线清晰、操作训练多样等特点，成为高校有机化学实验经典项目之一，多数有机化学实验教材都包含ASA的制备[1-8]。教材中对ASA制备实验中副产物的描述基本一致，认为是水杨酸(SA)自身缩合的聚合物，分子结构见图1a。但笔者经反复实验，收集副产物，进行了相关检测，发现副产物中并没有水杨酸的聚合物，只有乙酰水杨酸酐，分子结构见图1b。本文对ASA制备实验副产物结构的重新确认，为有机化学实验教学提供参考，有利于培养学生大胆质疑敢于探索精神和教学质量的提高。

图1 副产物的结构式

1 实验部分

1.1 实验步骤

按文献[1]方法投料，2 g水杨酸加入5 mL乙酸酐，再滴入5滴浓硫酸，轻摇使水杨酸溶解。将反应瓶置于85-90 °C下，反应5-10 min。反应液转移至小烧杯，加入1.5 mL去离子水，静置10 min。加入30 mL去离子水，冰水冷却使析出完全，抽滤得粗产物。

粗产物加入25 mL饱和NaHCO3水溶液，搅拌至固体不再溶解，抽滤，收集副产物。滤液加入15 mL 4 mol·L−1盐酸酸化，冰水浴冷却，抽滤得ASA。

副产物反复用水洗涤，除去表面粘附的乙酰水杨酸钠盐，真空干燥备用。

1.2 产物表征

(1) 薄层色谱检测。

配制展开剂，取3 mL石油醚和1 mL乙酸乙酯，倒入展缸中，加入5滴乙醇，混匀。取少量粗产物、纯化后产物和副产物，用95%乙醇分别配成溶液，在GF254硅胶板上点样，展开。在紫外灯下观察样品斑点位置，做出标记。

(2) 红外光谱测定。

取干燥的副产物，使用Tensor 27傅立叶变换红外光谱仪(德国，布鲁克)测定红外光谱，溴化钾压片，扫描速度为4 cm−1·s−1。

(3) 核磁氢谱测定。

取干燥的副产物，用氘代氯仿为溶剂，使用AV Ⅲ 400 M核磁共振波谱仪(德国，布鲁克)测定核磁氢谱。

(4) 熔点测定。

取干燥的副产物，使用XT4A显微熔点仪(北京科仪电光仪器厂)测定熔点。测三次，取平均值。

2 结果讨论

2.1 副产物形态

按文献[1]方法，得到的副产物往往是粘稠状物，笔者深入分析了反应过程及后处理方法，经实验验证，发现粘稠状物是由于乙酸酐没有水解完全造成的。乙酸酐在常温下水解较慢[9-11]，后处理用冰浴冷却，水解更慢，乙酸酐又不溶于水，内部溶有副产物和ASA，共同形成粘稠状物。笔者改进了文献[1]后处理方法如下：反应结束，趁热加入1.5 mL水来水解乙酸酐，当乙酸酐完全水解后再加入大量水进行沉淀，冰浴冷却充分沉淀后，抽滤得粗产物，向粗产物中加碱溶解，副产物呈细颗粒悬浮在溶液中，抽滤得浅肤色粉末状固体。收集副产物，进行成分与结构分析。

2.2 薄层色谱成分分析

粗产物、纯化后产物和副产物在硅胶板上展开，结果如图2所示。图中可见，粗产物中含有ASA和副产物，副产物只有一种物质，纯化后副产物被完全除去。ASA因含有羧基，薄层色谱斑点有拖尾现象。副产物色谱斑点没有拖尾现象，比移值大于ASA，说明副产物极性小于ASA，初步判断可能没有羧基。

图2 薄层色谱分析图

2.3 红外光谱分析

ASA和副产物的红外光谱图见图3。图中可见，ASA在3300-2500 cm−1有明显的羧基强吸收峰，而副产物在此处只有一个弱的吸收峰，说明副产物没有羧基，与薄层色谱推断结果一致。副产物在3000 cm−1附近的吸收峰为C-H键伸缩振动吸收峰。在羰基吸收峰位置，副产物有3个强吸收峰，推断副产物可能是酸酐。

图3 乙酰水杨酸和副产物的红外光谱图

2.4 核磁氢谱分析

副产物的核磁氢谱见图4。化学位移δ为：2.304 (s, 3H)，7.20 (d, 1H)，7.36 (t, 1H)，7.68 (t, 1H)，8.08 (d, 1H)。根据核磁氢谱数据及反应体系分析，副产物为邻二取代苯，含有乙酰基。谱图中苯环氢与甲基氢个数比为4 : 3，说明副产物有ASA的结构单元，结合红外光谱分析，不含有羧基，再结合薄层色谱分析，副产物极性较弱，判断副产物可能是乙酰水杨酸酐。

图4 副产物的核磁氢谱图

2.5 熔点分析

测定副产物熔点，三次平均值为83-84 °C。由日本Nishi 1966公开的专利可知[12]，乙酰水杨酸酐的熔点为85 °C。Pathak等[13]2014年报导乙酰水杨酸酐熔点为80-85 °C。副产物熔点与文献报导乙酰水杨酸酐的熔点基本一致。结合红外与核磁数据，可以判断副产物正是乙酰水杨酸酐。

2.6 ASA制备实验中副产物形成分析

乙酸酐和水杨酸都含有羰基碳，在酸催化下，都可以被酸性氢活化，发生共振形成碳正离子，如图5所示。图中中间体B碳正离子受苯环共轭作用，活性大大下降，远小于中间体A的活性。水杨酸中酚羟基的亲核性很弱，特别是在酸性条件下，亲核性更弱，与活性很弱的中间体B很难发生反应。另外，从空间效应来看，中间体B的碳正离子处于苯苄位，位阻较大，亲核试剂水杨酸也有一个苯环，同样存在空间位阻问题，两个空间位阻都较大的反应物相遇，较难发生反应。因此，无论是电子效应还是空间效应，两个水杨酸分子都不利于缩合成酯，更不会继续反应生成聚合物。

图5中间体碳正离子A，因乙酰基的吸电子作用，增加了碳正离子的活性，尽管水杨酸中酚羟基亲核性弱，也能顺利发生取代反应，生成乙酰水杨酸。

图5 反应机理

反应体系中，乙酸酐既做酰化试剂，又做溶剂，同时也是脱水剂。反应初期主要生成ASA，但随着水杨酸的不断消耗，ASA浓度不断增加，两个ASA分子在脱水剂乙酸酐的作用下，可能发生脱水反应形成乙酰水杨酸酐。特别是当反应达到终点，水杨酸反应完全后，再延长反应时间，乙酰水杨酸酐的量会明显增加。在相同的反应时间下，温度越高，ASA脱水成酐越容易，副产物越多。按文献[1]方法，85 °C下分别反应5、10和15 min，在加碱溶解后收集副产物并称重，结果见表1。实验中用FeCl3监测反应进程，发现5 min已检测不到水杨酸，说明已反应完全。表1可见，反应到达终点再延长反应时间，副产物的量明显增加。按文献[1]方法，反应温度设定在50、70和85 °C，反应时间15 min，同样方法收集副产物并称重，结果见表2。用FeCl3监测反应进程，15 min后，三个温度下的反应都检测不到水杨酸。表2显示，在乙酰水杨酸都能反应完全的情况下，相同反应时间，温度升高，副产物的量增加。用薄层色谱检测以上各反应在碱溶后得到的副产物，发现只有乙酰水杨酸酐一种成份。乙酰水杨酸酐由两个ASA缩合而成，消耗产物ASA，因此乙酰水杨酸酐的量增加会导致ASA产率降低。

表1 延长反应时间对副产物的影响

表2 反应温度对副产物的影响

关于ASA制备实验中的副产物，教材普遍认为是水杨酸的聚合物，文献报导中除生成水杨酸聚合物外，推测副产物还有水杨酰水杨酸酯和乙酰水杨酰水杨酸酯[14,15]。本文通过实验分析测试，副产物只有乙酰水杨酸酐。

3 结语

按文献[1]制备了ASA，收集了副产物，对副产物结构进行了分析鉴定。薄层色谱显示副产物极性较弱，不含有强极性基团；红外光谱显示副产物不含有羧基，可能有酸酐键；核磁氢谱显示副产物含有ASA的结构单元；熔点与乙酰水杨酸酐相同。确认副产物正是乙酸水杨酸酐，不含有教材及文献中提到的水杨酸聚合物。本文重新鉴定了ASA制备中副产物的结构，为该实验教学中知识传授的准确提供了科学依据，有利于教学质量的提高。