基于流动化学平台的3-(2-羟基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮合成实验改进

王文权，刘萌，孙康，刘智峰，季晓晖，刘全

陕西理工大学化学与环境科学学院，陕西 汉中 723000

查尔酮的合成在一般有机合成教学中主要采取间歇式的Claisen-Schmidt反应[1]，这是在碱性条件下催化芳香醛与芳香酮的缩合反应。但是该反应存在反应时间长、副反应多等不可避免的缺点。仔细分析Claisen-Schmidt反应机理可以发现，主要是由于该反应在传统间歇式反应过程中，碱催化剂的滴加速度不可避免的较快，同时，反应过程中存在局部热量过大，导致芳香醛有可能发生Cannizzaro歧化反应，这都是影响该反应产率的主要因素。

基于以上因素，本实验采用流动化学(Flow Chemistry)对传统间歇式查尔酮合成方法进行改进。其与传统的间歇式反应(Batch reaction)相比[2-5]，具有以下优点：(1) 利用T型混合器可以有效控制碱催化剂用量，提升烯醇负离子的生成量；(2) 流动反应可以提升两相的接触面积，提升反应产率，缩短反应时间；(3) 采用管状反应器，其高比表面积可以改善传热效率，避免局部热量过大产生副产物。

更重要的是，该改进实验在学生素质培养上也有着积极的作用。通过自主搭建流动化学平台，锻炼学生动手能力，掌握了紫外-可见光谱器的使用方法，使学生巧妙地将工程技术与化学反应原理相结合，加深了学生对反应过程的认识与理解，提高有机化学学习兴趣，更好地培养具有创新能力的新工科化工人才。

1 实验部分

1.1 实验原理

查尔酮(1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮)是黄酮类化合物家族中一类重要的天然产物[6,7]。在化学上，它们是带有两个芳香环的开链分子，这两个芳香环由一个三碳烯酮片段连接(图1)。这些分子具有重要的生物活性，如抗细胞毒性、抗疟疾、抗精神病、抗炎、抗艾滋病毒、抗真菌和作为酪氨酸激酶抑制剂。本实验基于Claisen-Schmidt反应，利用水杨醛和3-乙酰吡啶，在碱的催化下，通过液相-液相流动合成平台，合成一类带有吡啶基团的查尔酮衍生物。液相-液相流动合成平台的搭建如图2所示，包括注射泵、混合器、反应器、背压阀以及产物接收装置。

图1 吡啶查尔酮的合成

1.2 试剂或材料

流动化学反应平台的搭建所用到的药品和材料详见表1和表2。

表1 本实验中的主要使用的药品或试剂

表2 本实验中的主要使用材料或仪器

1.3 实验步骤

1.3.1 液-液流动化学反应平台搭建

流动化学反应平台的搭建所用到的基本元件如图3所示。

图3 液-液流动化学反应平台搭建所需基本单元

液-液流动化学反应平台搭建[8](图4)，具体步骤如下：

(1) 流动化学标准接头的制作：用剪线器截取管内径0.8 mm，长度25 cm的聚四氟乙烯管，将管一端插入倒锥接头，用镊子安上锥帽，并用T型三通接头拧紧，以确保密封牢固，另一端亦是如此。如图4a所示。

(2) 标准接头与注射器连接：将10 mL注射器用注射器接头连接，并拧紧；再与具有标准接头的管线连接，并拧紧。如图4b所示。

(3) 混合器的制作：取0.6 mm × 25 mm的一次性注射针头，每旋转90°用尖嘴钳夹出凹槽，直至均匀布满针头，夹断取下，装入聚四氟乙烯管内，两端安装倒锥接头，如图4c所示。

(4) 标准管线与内螺纹三通接头连接：根据实验需要将连接注射器的标准管线与内螺纹三通接头连接，并拧紧；将内螺纹三通接头与混合器连接，并拧紧接头处，确保密闭性，如图4d所示。

(5) 反应器的制作：反应器的制作根据实验设计需要将10 m管线缠绕在玻璃容器外壁，并用胶带固定。在管线两头制作标准接头。如图4e所示。

(6) 流动体系的安装：将反应器管路出口端与内螺纹直通接头一端连接，另一端与背压阀进口端连接，拧紧接头。注意背压阀的安装方向。将注射管道、混合器、反应器连接在一起。如图4f所示。

(7) 流动化学平台的安装：将注射器安装到数字注射泵上，检查管线避免管路堵塞。设置注射器尺寸、流速，完成整个流动化学平台安装。如图4g、4h所示。

图4 液-液流动化学反应平台搭建操作步骤

1.3.2 查尔酮衍生物流动化学合成步骤

用分析天平称取0.1211 g (1 mmol) 3-乙酰吡啶于25 mL容量瓶中，加入无水乙醇进行溶解，配制成0.04 mol·L−1的3-乙酰吡啶溶液，然后再称取0.1221 g (1 mmol)水杨醛于25 mL容量瓶，加入无水乙醇配成0.04 mol·L−1的水杨醛溶液，再取0.04 g氢氧化钠固体，用25 mL蒸馏水进行溶解，配成0.04 mol·L−1的氢氧化钠溶液。在室温下将配好的3-乙酰吡啶溶液放入泵1，氢氧化钠溶液放入泵2，水杨醛溶液放入泵3，泵1、2、3流速为200 µL·min−1，背压阀选择45 psi规格，反应管长度选用10 m，具体流动化学合成示意图如图5所示，实验运行40 min。

图5 吡啶查尔酮流动化学合成示意图

1.3.3 检测方法

1) 反应监测：用紫外-可见-近红外仪监测反应，在反应开始后每隔8 min实时接取反应液，移取30 µL反应液稀释至3 mL，由于反应液浓度较小，不需要进一步酸化，直接进行紫外光谱分析。

2) 流动反应产物浓缩后，经柱层析分离，由1H NMR鉴定确认结构。

3) 实验条件优化过程中，查尔酮衍生物产率计算均通过高效液相检测。

1.3.4 注意事项

1) 流动化学反应前，一定要进行检漏，避免连接处未连接好导致漏液。

2) 背压阀连接注意方向，避免连接错误产生危险。

3) 配制溶液注意溶质一定溶解完全，避免未溶解溶质堵塞微混合器。

2 结果与讨论

对目标产物进行分离纯化进行核磁共振氢谱测试，如图6所示，目标产物查尔酮衍生物结构归属见图，1H NMR (600 MHz, CD3OD)δ9.17 (d,J= 1.6 Hz, 1H)，8.75 (dd,J= 4.9, 1.6 Hz, 1H)，8.47-8.43 (m,1H)，8.17 (d,J= 15.8 Hz, 1H)，7.80 (d,J= 15.8 Hz, 1H)，7.71 (dd,J= 7.7, 1.5 Hz, 1H)，7.62 (ddd,J= 7.9,4.9, 0.6 Hz, 1H)，7.30 - 7.26 (m, 1H)，6.92 - 6.88 (m, 2H).

图6 3-(2-羟基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的核磁氢谱

为了探讨流动反应进行过程，将实时反应流出液等比例稀释进行紫外-可见光谱测试，监测反应程度。由图7可知，通过观察紫外-可见光谱图275-475 nm波长的吸收数据，原料水杨醛在259 nm和327 nm有特征吸收峰，分别归属为π-π*跃迁和n-π*跃迁。原料3-乙酰吡啶在235 nm和272 nm有特征吸收峰，分别归属为π-π*跃迁和n-π*跃迁。361 nm左右的吸收峰为产物查尔酮产物的n-π*跃迁特征吸收峰，由于共轭增强所以出现吸收峰的明显红移。与原料和标准样品对照可以发现，前10 min反应并没有开始，只有235 nm和272 nm的吸收峰为3-乙酰吡啶。随着反应时间的延长，产物量逐渐增加。反应截止40 min，产物吸收强度不再增加，反应停止。

图7 不同时刻收集液紫外-可见光谱

通过配制不同浓度产物溶液建立高效液相标准曲线，计算可知流动化学反应的产率为43.5%，与采用间歇式反应的方法相比(表3)，可知：(1) 流动化学合成缩短了反应时间，使合成效率得到提升；(2) 在合成中大大减少了碱的用量。

表3 流动反应与间歇反应对比

3 结语

本实验选用流动化学技术将经典的查尔酮合成实验进行改进，利用流动化学传热与传质效率高、反应安全性高、反应时间短以及反应参数控制精准等优点，实现了一类查尔酮衍生物的合成。通过流动化学平台的搭建及对紫外-可见光谱的分析，充分发挥学生自主能动性，提高学生的创新能力及动手能力，加深对Claisen-Schmidt反应以及Cannizzaro歧化反应机理的理解。实验整个过程需要5学时，适合化学专业以及化学工程与工艺专业的本科生作为综合实验进行。具体课时安排建议如下：流动化学介绍(1学时)，流动化学平台搭建(2学时)，基于流动化学的吡啶查尔酮衍生物合成(2学时)。