复方甘草酸苷片结合大剂量泼尼松治疗自身免疫性肝炎的疗效及对T细胞亚群的影响

张玉华 杜世奇 秦建增

河南省解放军联勤保障部队第九八八医院 消化肝病科 (河南 郑州 450007)

自身免疫性肝炎是因自身免疫反应介导的肝实质炎症，近年来该病检出率呈上升趋势，其中女性患者较多[1]。自身免疫性肝炎起病隐匿，临床表现复杂，易反复发作，若未及时予以有效干预，可发展为肝硬化甚至肝功能衰竭。目前临床治疗自身免疫性肝炎以调节机体免疫功能、减轻肝脏炎症、改善肝功能为主，而免疫抑制是重要治疗方法，其中泼尼松为临床常用免疫抑制剂。但大剂量泼尼松治疗可引起较多不良反应，且存在减量困难或减量后复发等情况，因此可考虑联合其他新型药物治疗[2]。本研究为进一步探寻自身免疫性肝炎最佳治疗方案，将复方甘草酸苷片与大剂量泼尼松相结合，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2018年9月至2020年10月我院收治的自身免疫性肝炎患者112例纳入研究。

纳入标准：符合《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》中1型自身免疫性肝炎诊断标准[3]；年龄已满18岁；巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性完全缺乏；免疫抑制治疗指征明确；均为初治患者；签署知情同意书。排除标准：合并其他肝病；重要脏器功能不全；肝硬化失代偿期患者；精神疾病患者；有酒精、药物依赖史；处于哺乳期、妊娠期；合并内分泌、血液系统疾病；对本研究药物过敏者。112例采用随机数字表法，分为对照组、观察组，每组56例。对照组：男/女构成比17/39例；年龄22～65岁，平均年龄(47.75±8.91)岁；病程8～79个月，平均(38.28±9.04)个月；观察组：男/女构成比20/36例；年龄19～66岁，平均年龄(48.18±9.12)岁；病程7～81个月，平均(38.64±8.91)个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。研究获伦理委员会审批。

1.2 方法对照组予以醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司规格5mg/片 批准文号H33021207)，起始剂量20mg/次，口服，3次/d，4周内逐渐减少剂量至20mg/d，并以该剂量维持治疗。观察组醋酸泼尼松片用药剂量、方法与对照组一致，同时予以复方甘草酸苷片(北京凯因科技股份有限公司 规格25mg/片 批准文号H20083001)，50mg/次，餐后口服，3次/d。两组均治疗6个月后观察疗效。

1.3 观察指标(1)总体疗效：参考美国肝病研究学会发布的《成人和儿童自身免疫性肝炎的诊断和治疗指南》[4]进行评估，显效：治疗后，患者血清免疫球蛋白G、肝功能指标情况与治疗前比较，改善50%以上，临床症状、体征明显好转；有效：经治疗后，患者血清免疫球蛋白G、肝功能指标情况与治疗前比较，改善30%以上，但未超50%，临床症状、体征有所好转；无效：治疗后，未达上述标准。总有效率=(有效+显效)/n·100%。(2)肝功能及IgG水平：采集两组患者4ml晨起肘静脉血(空腹装填)，经离心处理，离心半径、时间、速率分别为8cm、12min、2500r/min，取上层血清，以7600型全自动生化仪(日本日立公司)测定谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、谷草转氨酶(AST)水平；以IMMAGE800型全自动特定蛋白分析仪(美国贝克曼库尔特公司)测定免疫球蛋白G(IgG)水平。(3)T细胞亚群：采集两组患者3ml晨起空腹肘静脉血，经离心处理，离心半径、时间、速率分别为10cm、10min、3000r/min，取上层血清，以FACScalibur型流式细胞仪(美国BD公司)测定CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平。(4)安全性：记录疗程开始后不良反应。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以率[n(%)]表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组总体疗效比较观察组、对照组治疗总有效率分别为91.07%、75.00%，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗总有效率比较[n(%)]

2.2 两组肝功能及IgG水平比较治疗前，ALT、TBIL、AST、IgG水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，同组治疗前、治疗6个月后上述指标水平比较，治疗6个月后上述指标水平组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前、治疗6个月后血清ALT、TBIL、AST、IgG水平比较

2.3 两组T细胞亚群比较治疗前，CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，同组治疗前、治疗6个月后上述指标水平比较，治疗6个月后上述指标水平组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前、治疗6个月后血清 CD4、CD8、CD4CD25水平比较

表3 两组治疗前、治疗6个月后血清 CD4、CD8、CD4CD25水平比较

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别 n CD4+(%) CD8+(%) CD4+CD25+(%)治疗前 治疗6个月后 治疗前 治疗6个月后 治疗前 治疗6个月后观察组 56 53.57±8.26 39.41±5.04a 31.52±4.87 20.43±4.28a 4.18±0.75 9.63±1.87a对照组 56 54.16±8.33 44.92±5.38a 31.94±4.92 24.17±4.35a 4.16±0.71 8.22±1.95a t 0.376 5.593 0.454 4.586 0.145 3.905 P 0.707 0.000 0.651 0.000 0.885 0.000

2.4 两组安全性比较观察组、对照组不良反应发生率分别为17.86%、14.29%，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

自身免疫性肝炎是一种以循环中存在自身抗体，伴随高免疫球蛋白G、γ-球蛋白血症，肝组织学特征性改变为主要特点的慢性肝脏炎症病变，患者临床表现多无特异性，该病发病机制目前尚未完全清楚，有研究认为，遗传、环境、免疫等因素在该病中发生中起到重要作用[5-6]。自身免疫性肝炎可引起肝纤维化改变，破坏肝脏功能，对患者身心健康有较大危害，需及时予以诊治。免疫抑制是目前治疗自身免疫性肝炎有效方法，其中泼尼松与硫唑嘌呤联用是标准治疗方案，但部分患者不适用硫唑嘌呤，则选择大剂量泼尼松单独给药方式治疗[7]。

泼尼松适作为中效糖皮质激素，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏等药理作用，其能通过降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合能力，减少单核细胞、T细胞、嗜酸性细胞数量，使细胞介导的免疫反应得到抑制，从而减少免疫复合物通过基底膜，最终产生免疫抑制效果；同时，泼尼松可减少白细胞、巨噬细胞在炎症部位的集聚，并抑制炎症介质合成与释放，起到较好抗炎作用[8]。但单纯给予泼尼松治疗，存在疗效不佳情况，因此可考虑与其他具有免疫调节作用的药物相结合。复方甘草酸苷片是一种肝保护剂，主要成分包括甘氨酸、甘草酸苷、蛋氨酸及甘草酸单铵盐，其中甘草酸苷具有非特异性免疫调节作用，能对T细胞活化予以调节；同时，复方甘草酸苷片能对炎症介质予以抑制，起到较强抗炎作用；另一方面，其能保护肝细胞结构、功能，促进肝细胞增殖，减轻肝脏病理损害。

复方甘草酸苷片在多种肝病治疗中均有运用，有报道证实，其对于酒精性肝病、乙型肝炎、脂肪性肝病等有确切疗效[9-11]。但目前国内关于复方甘草酸苷片联合泼尼松治疗自身免疫性肝炎的报道较少。本研究将两种药物联合应用于临床，总有效率组间比较，观察组明显较高，同时，相较于同期对照组，观察组治疗后ALT、TBIL、AST、IgG水平下降更明显，提示复方甘草酸苷片与大剂量泼尼松结合，可增强疗效，进一步改善肝功能，降低IgG水平，考虑原因为复方甘草酸苷片可发挥抗炎、免疫调节、肝保护等多重药理机制，与泼尼松产生良好协同效应，从而能促进病情恢复。有报道发现，自身免疫性肝炎患者T细胞亚群存在明显异常[12-13]，另有学者指出，在T细胞协同作用下，浆细胞可分泌大量抗体，同肝细胞膜上抗原形成免疫复合物，从而诱发肝细胞损伤、凋亡[14]。因此，对自身免疫性肝炎患者T细胞亚群予以监测，可为病情评估、疗效判断提供从参考。CD4+、CD8+可反应细胞免疫功能状况，CD4+CD25+是具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚群，可抑制自身反应性T细胞活化、增殖[15]。本研究中，与同期对照组相比，上述指标观察组治疗后改善更明显，可能与复方甘草酸苷片应用后，可发挥更好免疫调节作用有关。安全性方面，两组不良反应发生率无明显差异，表明在大剂量泼尼基础上加用复方甘草酸苷片，不明显增加毒副作用。

综上所述，对自身免疫性肝炎患者实施复方甘草酸苷片结合大剂量泼尼松治疗，可获得确切效果，同时能对T细胞亚群表达予以调节，安全性良好，具有较高临床价值。