高龄急性大血管闭塞性卒中患者取栓治疗的特点及疗效研究

杜娟 林甜 孔祥锴 杜彬 段文博 吴铮 文婉玲 崔永强 蔡艺灵 刘丽

卒中是全球第二大死亡原因，卒中的发病率随着年龄增长而增加。随着平均寿命的延长，高龄缺血性卒中的总例数将持续增加[1]。高龄患者的急性缺血性卒中救治问题日益引起关注。近年来，五大试验的阳性结果使得急性大血管闭塞性卒中(acute large vessel occlusion stroke,ALVOS)血管内治疗(endovascular treatment，EVT)的有效性及安全性得到充分证实，但是其治疗人群的中位年龄只有68岁，其中高龄(年龄≥80岁)患者比例仅为15%[2]。在高龄患者中，严重的动脉粥样硬化和血管迂曲可能会导致更复杂的操作和更长的血管开通时间，同时基础疾病较多也使其获得良好预后的概率降低。因此，EVT在老年患者中的使用存在一些不确定性。本研究旨在分析高龄患者与低龄患者取栓治疗的临床特点和预后。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2018年1月至2021年8月解放军战略支援部队特色医学中心神经内科收治的接受EVT的符合纳入与排除标准的前循环或后循环ALVOS患者。本研究方案经解放军战略支援部队特色医学中心伦理委员会审核批准，患者或其家属均签署了诊疗知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄≥18岁；依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[3]的标准诊断缺血性卒中；发病24 h内；经DSA证实颈内动脉近端、末端或大脑中动脉M1 段、近端 M2段或大脑前动脉A1段或椎动脉、基底动脉闭塞；使用支架或抽吸导管进行机械取栓治疗。

排除标准：颅内出血、大面积脑梗死(前循环梗死大于血管区域1/3；后循环梗死>2/3脑桥或中脑体积)；有明确对比剂过敏史；有活动性出血或已知有出血倾向史；既往严重残疾[改良Rankin量表(mRS)评分[4]≥3分]；严重肾功能衰竭患者。

1.3 研究方法及评价标准

1.3.1研究方法：收集和记录入组患者的一般资料及临床资料：年龄、性别、既往史、发病前mRS评分[4]、基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[5]、前循环基线Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)[6]或基线后循环急性卒中预后早期CT评分(posterior circulation acute stroke prognosis early CT score，pc-ASPECTS)[7]、闭塞血管部位、急性卒中Org 10172治疗试验(trial of Org10172 in acute stroke treatment,TOAST)病因分型[8]、发病至到院时间、到院至穿刺时间、穿刺至再通时间、麻醉方式、侧支循环情况[9]、术中是否球囊扩张或置入支架、取栓次数、术后改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级[10]、症状性颅内出血[11]等。术后90 d电话或门诊随访以获取mRS评分[4]。

1.3.2评价标准及分组：参照文献[12]方法，本研究给出以下定义：高血压病定义为收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg和(或)入院前已服用降压药；高脂血症定义为低密度脂蛋白胆固醇≥2.6 mmol/L和(或)入院前已服用调脂药物；糖尿病定义为空腹血糖>7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖>11.1 mmol/L和(或)糖化血红蛋白≥6.5%和(或)入院前已开始降糖治疗；心房颤动为有心房颤动病史或入院心电图检查结果证实；既往卒中史为既往有明确卒中病史；吸烟定义为吸烟10支/d，且持续5年以上或现已戒烟；饮酒定义为男性饮酒的酒精含量>25.0 g/d、女性>12.5 g/d，且持续5年以上。

合并严重心肺疾病的评估依据为具备下列中的一种：曾经明确诊断各种心脏疾病[风湿性心脏病或各种心肌病或冠状动脉粥样硬化性心脏病(急性冠状动脉综合征或冠状动脉支架术后或冠状动脉旁路移植术后)]，伴本次发病前美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级；曾经明确诊断慢性阻塞性肺疾病或肺源性心脏病，伴本次发病前Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭。

血管闭塞部位的评估：将颈内动脉末端闭塞定义为颈内动脉T型(intracranial carotid artery terminus,ICA-T)闭塞[13]；将颈内动脉颈段至眼动脉段发生闭塞定义为颈内动脉闭塞(internal carotid artery occlusion,ICAO)。

串联病变：颈内动脉颈段至眼动脉段发生闭塞或狭窄导致大脑中动脉栓塞(颈内动脉-大脑中动脉串联病变)；椎动脉任何部位、基底动脉下段狭窄或闭塞导致基底动脉顶端栓塞[13]。

侧支循环评分：根据在延迟DSA时闭塞动脉流域内对比剂逆流使血管显影的程度，对软脑膜侧支循环情况进行评估[9]：如果闭塞血管的范围内很少或无明显的血流重建，或者侧支循环达到闭塞范围的1/3以下，则为0级；如果侧支循环达到闭塞范围的1/3～<2/3，则为1级；如果侧支循环达到闭塞范围或近端主干的2/3或以上，则为2级。将0～1级定义为侧支循环不良，2级定义为侧支循环良好[14]。

闭塞血管的再通情况：mTICI分级2b～3级定义为血管成功再通[10]。

按年龄将患者分为高龄(≥80岁)组和低龄(<80岁)组。

1.4 治疗策略

经头部CT和(或)CT血管成像检查后，符合静脉溶栓指征者按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[3]进行溶栓治疗，同时进入导管室桥接血管内治疗，存在溶栓禁忌证者直接行取栓治疗。在外院静脉溶栓治疗的患者被记录为病程中进行了静脉溶栓，复查头部CT后进入导管室进行取栓治疗。发病6～24 h者，进行CT 灌注扫描，按照指南要求评估是否有可挽救区域，符合标准者进行取栓治疗。

取栓治疗：麻醉方式视情况而定，麻醉后进行股动脉穿刺。脑血管造影后确认闭塞血管，由神经介入医师酌情决定使用支架取栓或直接进行血栓抽吸治疗。拟使用支架取栓者，采用Solitaire AB装置(Solitaire AB 4 mm×20 mm或6 mm×20 mm或6 mm×30 mm，美敦力公司，美国)或Trevo ProVue装置(4 mm×20 mm，史赛克公司，美国)进行血管内治疗。如果取栓操作4次仍未使开放血管至少达mTICI 2b级水平，可进行球囊扩张或支架置入补救治疗。如果补救治疗后血管仍不通则认为治疗失败，取出支架。拟抽吸取栓者，使用远端通路导管(AXS Catalyst 6，史赛克公司，美国；或Sofia Plus 6 F，MicroVention公司，美国；或Navien 5F-125 cm，EV3公司，美国)进行操作。支架与抽吸技术可结合进行。术后所有患者进入神经重症监护病房至少72 h。

其余围手术期药物治疗均按《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》[3]执行。

1.5 预后及随访

有效性评价：术后90 d电话或门诊随访，mRS评分≤2分定义为预后良好，3～6分定义为预后不良，其中6分为死亡[4]。

安全性评价：采用术后症状性颅内出血进行评价：取栓治疗后24 h内复查CT，示脑实质、蛛网膜下腔或脑室内出血，并与NIHSS评分增加≥4分或死亡相关，被判定为神经功能恶化的主要原因[11]。

1.6 统计学分析

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov方法进行正态性分布检验，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究共纳入151例接受EVT治疗的ALVOS患者。年龄32～89岁，中位年龄为70.0(57.5,80.0)岁，其中94例(62.3%)为男性。年龄≥80岁患者共42例(27.8%)，中位年龄 83(81,86)岁；<80岁患者109例，中位年龄63(54,72)岁；高龄组男性比例较低龄组低(P<0.01)。

入院时整个队列的NIHSS评分为0～40分，中位数评分为16(13,21)分。高龄组患者基线NIHSS评分、发病前mRS评分较低龄组患者均高(P值分别为0.025、0.003)。高龄组患者心房颤动比例较高(P<0.01)，更多合并严重心肺疾病(P=0.031)。

两组患者病因分型分布差异有统计学意义(P<0.01)，低龄组患者以心源性栓塞和大动脉粥样硬化型为主要病因，高龄组患者以心源性栓塞病因为主。见表1。

表1 两组急性大血管闭塞型卒中患者基线资料比较

2.2 临床特征

两组患者闭塞部位分布差异有统计学意义(P<0.05)，两组均以前循环闭塞为主，其中主要为大脑中动脉闭塞(46.4%)，除此之外，低龄组颈内动脉闭塞(22.0%)较多，高龄组ICA-T型闭塞(35.7%)较多。低龄组术中使用球囊扩张或支架置入的比例明显高于高龄组(P=0.004)。与低龄组比较，高龄组穿刺至再通时间长(P=0.012)，取栓次数较多(P=0.026)。两组间发病后是否接受了静脉溶栓、取栓采用的麻醉方式、术中发现侧支循环是否良好、发病至到院时间、到院至穿刺时间、发病至再通时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。

手术结果：两组间闭塞血管开通比例、取栓后24 h NIHSS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组急性大血管闭塞型卒中患者临床资料

2.3 预后及随访结果

高龄组与低龄组患者相比，症状性颅内出血比例差异无统计学意义(P>0.05)。90 d mRS评分、90 d mRS评分0～2分比例、90 d死亡比例两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。高龄组7例死亡患者中，5例死于脑疝或脑出血，1例死于心肌梗死，1例死于心力衰竭；低龄组17例死亡患者中，13例死于脑疝或脑出血，1例死于消化道出血，1例死于肺栓塞，1例死于心肌梗死，1例死于肺部感染。

表3 两组急性大血管闭塞型卒中患者血管内治疗后预后及随访结果

3 讨论

本研究分析了高龄患者取栓治疗的特点和预后。基线资料中发现，高龄组患者初始NIHSS评分较低龄组患者高，发病前mRS评分较高，更多合并严重心肺疾病，表明高龄患者发病时神经功能缺损较重，既往神经系统残疾和系统性残疾均较重。基线NIHSS评分、发病前mRS评分对高龄患者预后的影响与缺血性卒中血管内治疗(endovascular treatment in ischemic stroke，ETIS) 注册研究[15]和多项血管内治疗卒中试验高效再灌注评价(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)[2]研究结果一致。但是，少有试验对患者是否合并基础疾病进行研究，这种人群大多被排除在试验之外。因此，虽然高龄组总体预后与低龄组相似，在临床决策时仍然需要考虑上述因素。

同时，高龄组较低龄组患者心房颤动、心源性栓塞比例高，闭塞部位以心源性栓塞常见累及责任动脉如大脑中动脉和ICA-T为主。相反，低龄组患者动脉粥样硬化型比例高于高龄组，闭塞部位以动脉硬化常累及的责任动脉如颈内动脉-大脑中动脉串联病变为主。既往研究结果表明，相较于大动脉粥样硬化型闭塞，心源性栓塞因其未提前建立良好的侧支循环，预后更差[16]。但是本研究结果表明，两年龄组患者侧支循环良好率相似。这可能与高龄组仍然有较高比例的动脉粥样硬化危险因素有关，两组患者的高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等动脉粥样硬化危险因素差异均无统计学意义。因此，推测高龄患者也建立了一定的动脉粥样硬化—狭窄—侧支循环代偿基础，因而并未导致更差的预后。

研究表明，再灌注每延迟1 h与较差的残疾程度(以良好的残疾程度为应变量；cOR=0.84，95%CI：0.76～0.93)和较低的功能独立性(OR=0.81，95%CI：0.71～0.92)相关，说明再灌注时间对预后至关重要[17]。本研究高龄组穿刺至再通时间较长(中位时间81.0 min比54.5 min，P=0.012)，取栓次数多于低龄组，说明高龄组患者比低龄组取栓困难，可能与高龄患者血管路径较为迂曲、解剖结构复杂有关。

随着介入材料的不断改进，血管开通率不断提高。对于高龄患者的取栓再通率，文献报道异质性较大，为24%～87.9%[18-19]。2016年HERMES研究表明，5项随机对照试验中的整体血管再通率为 71%(402/570)[2]。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗的多中心随机对照研究(multicenter randomized clinical trial of endovascular treament for acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN)结果显示，与年轻(<80岁)患者相比，高龄(≥80岁)患者的再灌注成功与向良好功能结局转移的相关性更强(高龄患者：acOR=3.22，95%CI：2.04～5.10；年轻患者：acOR=2.00，95%CI：1.56～2.57)，说明高龄患者的成功再灌注与预后高度相关[20]。本研究高龄、低龄两组闭塞血管开通比例均较高，归因于使用了多模式再通技术，较高的再灌注成功率使得患者获得良好预后。

本研究表明，高龄患者对成功EVT的反应显示出与80岁以下患者一致的预后。高龄组与低龄组患者相比，90 d mRS评分、90 d良好预后比例差异均无统计学意义。HERMES研究显示，年龄≥80岁前循环患者取栓90 d良好预后率为29.8%(59/198)，与对照组相比，动脉内治疗能够增加年龄≥80岁患者90 d预后良好率(acOR=3.68，95%CI：1.95～6.92)[2]。本研究结果与HERMES结果一致。但是，SEER研究对前循环四大取栓试验进行Meta分析的结果显示，80岁以上取栓患者90 d mRS评分0～2分的比例为37.8%(28/74)，80岁以下为58.0%(189/326)[21]。Groot等[20]对MR CLEAN这一前循环取栓研究的亚组分析显示，高龄患者90 d预后良好率仅为20.3%(71/350)。另一项研究结果表明，80岁以上患者取栓预后良好率可以达到51.6%(16/31)[22]。一篇Meta分析总结了17项研究共860例年龄≥80岁取栓患者，结果显示， 90 d良好预后率为27.0%(232/860；95%CI：21%～32%)[23]。

本组患者总体病死率为15.9%，高龄组与低龄组患者相比，90 d死亡比例差异无统计学意义。HERMES研究的取栓组总体病死率为 15.3%(97/633)[2]，其中80岁以上患者病死率为28.0%(30/107)。既往关于老年患者 EVT 的文献报道病死率为34.0%(292/860；95%CI：23%～44%)[23]。多数文献并未阐明死亡原因，推测可能是由于较高的既往卒中率、较高的卒中后并发症发生率和神经元反应能力下降所致[24]。本研究两组患者中的死亡病例均以卒中发病直接导致的死亡为主，而因并发症导致的死亡较少。因此本研究中的病死率低于上述研究，可能与本组患者术后均进入神经重症监护室，进行了较好的术后监护有关。

本研究的局限性主要在于：(1)本研究为单中心小样本回顾性研究，存在抽样偏倚。(2)所使用的血运重建技术不统一，较为分散。(3)基线资料不平衡，两组病例中包含不同的解剖闭塞部位，临床特点不同，预后可能也不同。因此，需要更多的多中心随机对照研究进一步验证。

总之，本研究表明，≥80岁患者可以从ALVOS的EVT中获益，具有与<80岁患者相同的技术再通成功率和类似的90 d预后。