上尿路尿路上皮癌淋巴清扫术的研究进展

单祖卷 白航 余闫宏

全球范围内，上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma， UTUC)约占尿路上皮癌的5%～10%[1]；在中国其占比高达9.3%～29.9%[2]。约20%～30%的UTUC患者在就诊时已发生局部淋巴结转移(lymph node metastasis， LNM)[3]。该病发病隐匿，早期诊断困难，约60%的患者确诊时已处于进展期[4]，在高级别和局部晚期肿瘤中，LNM高达30%～40%[5]，LNM常提示预后不良[6]。

根治性肾输尿管切除术(radical nephroureterectomy， RNU)+膀胱袖状切除术是治疗非转移性UTUC患者的标准术式。EAU、NCCN、CSCO、CUA最新指南均建议对高级别、高分期的UTUC患者行RNU，同时行淋巴结清扫术(lymphy node dissection， LND)[1，6-8]。但目前影像学对LNM的评估效果以及LND的价值、范围和安全性等问题尚未形成共识，本文对以上问题的相关研究进行了综述。

一、LNM的影像学诊断

术前进行准确的N分期有助于选择合理的治疗方案，进而延长患者的生存期。CT和MRI是评估LNM的常用影像学方法，主要依据淋巴结大小(淋巴结短径≥1.0 cm)与形态来评估。国内学者对比了MRI和CT对LNM的诊断优势，发现MRI较CT有更高的诊断敏感性及阳性预测值，但二者对部分正常大小(1.0 cm左右)或更小(<1.0 cm)的转移淋巴结，均难以判定良恶性，尤其是短径≤0.3 cm的转移淋巴结[9]，一些新的成像技术对此可能有所帮助[10-11]，如：18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography with computed tomography，18F-FDG-PET/CT)和超微超顺磁氧化铁增强MRI(ultra-small superparamagnetic iron oxide enhanced MRI， USPIO-MRI)。

1.18F-FDG-PET/CT：18F-FDG-PET/CT整合了能量代谢和解剖形态信息，弥补了CT仅有解剖学信息的局限，一般根据18F-FDG标准摄取值来鉴别肿瘤的良恶性，目前已广泛运用于肿瘤的术前分期诊断，但其在UTUC中的研究较少。Tanaka等[12]报道1例输尿管癌伴广泛LNM患者，CT检出2枚LNM，而18F-FDG-PET/CT多检出3枚，文中显示18F-FDG-PET/CT对79枚LNM的检出率为91%，而CT仅为46%。有研究表明18F-FDG-PET/CT对LNM诊断的特异性和准确性优于CT/MRI，特异性为60% vs 42%，准确性为67% vs 52%，尤其是对主动脉腔静脉周围LNM的诊断[13]。Voskuilen等[14]分析了8个中心共117例UTUC患者的18F-FDG-PET/CT资料，结果显示其诊断LNM的敏感性、特异性及准确性分别为82%、84%和84%，并且在18F-FDG-PET/CT上显示可疑的LNM与更短的肿瘤无进展生存期(progression free survival， RFS)相关。

2.USPIO-MRI：USPIO作为MRI对比剂近年来已被广泛研究。转移淋巴结因巨噬细胞缺乏而不能有效吸收USPIO，T2WI信号降低不明显或不降低；而良性淋巴结可吸收含铁纳米颗粒的USPIO，T2WI表现为低信号，可据此来识别正常或肿大淋巴结是否转移。有研究表明，USPIO-MRI能有效提高较小LNM的检出率，其敏感性为65%～92%，特异性为93%～98%[15-16]。Birkhäuser等[17]将DWI与USPIO-MRI结合，进一步提高了LNM的检出率，对淋巴结短径≤8 mm和3 mm的检出率分别为87%和77%，阅片时间从32 min缩短至9 min，同时仅需在给药后24～36 h内采集一次图像[18]。最近的一项荟萃分析显示USPIO-MRI对盆腔LNM诊断的总灵敏度达0.86，但因药物安全性及检查费用高等问题限制了其在临床的推广应用[19]。

二、LND在UTUC治疗中的价值

对于UTUC，LND可准确分期，以筛选出适合辅助治疗的患者，尤其对于较高风险的患者[20]，但其治疗作用尚存分歧。

1.LND在不同T分期UTUC中的治疗价值：总体来看，早期肿瘤(pTis、pTa、pT1)LNM风险低[3，21-22]，仅少部分pT1期患者可能存在LNM，且不超12.2%[23]，行LND似无生存获益。但目前对早期肿瘤的诊断极为困难，CT和MRI难以分辨病灶是否累及肌层，仅能通过观察管壁外结构的侵犯来区分T3及以上分期的肿瘤。输尿管镜活检同样存在局限，研究表明活检为非肌层浸润的患者，约有50%术后病检为肌层浸润[24]；Subiela等[25]对23项研究的meta分析结果显示，有近70%的患者因活检无法获取上皮下结缔组织而无法判断肿瘤分期。Bus等[26]和Yu等[27]的研究显示，光学相干断层扫描技术和多层螺旋CT泌尿系成像对UTUC低分期患者的诊断准确性达80%以上，但其在UTUC的诊断中尚未普及，因此在当前不能明确术前T分期的情况下，早期肿瘤也许可参照≥T2期患者是否行LND的建议。

pT2～4期患者能否从LND中获益尚存争议，目前大多支持LND，但也有不同意见，分歧的部分原因可能是各研究间缺乏统一的手术指征、标准的LND方案及手术医生的水平和围手术期化疗药物的使用。Kondo等[28-31]在其系列研究中认为基于模板的LND能明显改善≥pT2期患者的5年癌症特异性生存率(cancer specific survival， CSS)、总生存率(overall survival， OS)和RFS。Dominguez-Escrig等[32]纳入9项研究系统评价了LND的价值，认为LND除改善CSS外，还降低了局部LNM的风险。Zhai等[23]的研究显示pT2、pT3和pT4期患者LNM的发生率分别为20.3%、39.4%和65.3%；相对应的分期，LND与非LND的5年OS比较，分别为50.1% vs 47.5%、35.3% vs 36.2%、13.9% vs 12.8%，5年CSS比较，分别为75.6% vs 78.6%、59.2% vs 62.4%、31.8% vs 31.2%；多变量Cox回归分析表明LND有更低的OS和CSS风险比，根据肿瘤分期分层分析，pT3和pT4期患者均能从LND中获益。而Roscigno等[21]回顾分析了1 130例患者的资料，其中140例病理证实存在LNM，pT2和pT3～4期分别占15%和80%，LND的无病生存率和CSS与非LND相比并无显著差异，分别为60% vs 65%、66% vs 69%。Inokuchi等[33]对30个中心共2 037例患者进行了中位时间45.8个月的随访，在cT3～4N0期患者中，LND组与非LND组的OS和癌症特异性死亡率差异无统计学意义。

2.LND在不同N分期UTUC中的治疗价值：术前发现可疑LNM的患者(cN+)，推荐行LND，而无LNM的患者(cN0)是否行LND仍有争议。此类患者可能存在一定比例的LNM(pN+)，约为10%～14%[34-36]；且因术中清扫的淋巴结数量可能不足，一部分的cN0患者术后无法确定有无LNM(pNx)，即便病理未发现LNM(pN0)，也同样存在14%左右的淋巴结微转移[34]。Dong等[37]通过基于人口数据的大规模研究认为cN0患者可受益于LND，且术后辅助治疗不能替代LND的治疗作用，LND可以暴露并切除cN0患者中隐藏的阳性淋巴结，达到改善cN0患者预后并提供更可靠的“cN0”诊断，尤其可以显著改善≥T2期和肿瘤直径≤5 cm cN0患者的CSS和OS，Kondo等[28]早期的研究也得出类似结论。而Yoo等[36]认为即使切除足够数量的淋巴结，LND并不能改善cN0患者的预后，但该研究为小型单中心研究，没有根据肿瘤分期分层，也未进行亚组分析。

3.指南推荐：2022版EAU指南认为基于模板的LND较基于数量的LND对改善患者的生存更为有利，LND可改善肌层浸润性患者的CSS，降低局部复发率，对临床和病理淋巴结阴性的患者亦能提高生存率，因Ta及T1期肿瘤术前难以诊断，需对所有行RNU的患者同期行基于模板的LND，推荐等级为强推荐。2022年第1版NCCN指南建议对高级别、大的、侵犯肾实质的肾盂癌及高级别输尿管癌行区域LND。2021版CSCO及2019版CUA指南建议对T2期及以上或者N+的高危UTUC患者行LND，并作为Ⅰ级推荐。

三、UTUC的淋巴结清扫方案

LNM是UTUC最主要的转移途径。肾、输尿管为成对脏器，较大的解剖跨度导致其回流途径的复杂性。Batata等[5]最早于70年代，对此进行了研究。1997年，Komatsu等[38]以肠系膜下动脉水平、输尿管跨越髂总动脉水平，将输尿管肿瘤分为上、中、下段，并描述了11例UTUC患者LNM的大概分布；对于多灶性肿瘤，Komatsu等建议在常规清扫基础上扩大清扫范围。Kondo等[3，28]和Matin等[39]对淋巴结清扫范围进行了相对详细和规范的研究，他们根据原发肿瘤位置、肿瘤侧别以及LNM区域和概率绘制了LNM模式图(图1)，Matin等发现输尿管下段肿瘤可能向上转移至腔静脉旁、主动脉旁淋巴结，中段肿瘤可能向下转移至同侧盆腔淋巴结。

A：肾盂肿瘤；B：输尿管上2/3段肿瘤；C：输尿管下1/3段肿瘤图1 Kondo等根据原发肿瘤位置绘制的LNM模式图[28](经John Wiley and Sons允许，2022年版权)

较科学的淋巴结清扫范围应建立在LNM的分布范围和概率研究上，而部分学者仅通过个人经验来制定清扫范围，清扫不足和清扫过度的可能性较大。我们通过数据库检索了近10年来部分文献报道的淋巴结清扫范围，比较异同如表1所示。差异主要集中在：①左侧肾盂、上中段输尿管肿瘤是否应清扫主动脉腔静脉间淋巴结？②肾盂、上段输尿管肿瘤的清扫下界是肠系膜下动脉水平还是主动脉分叉水平？③中段输尿管肿瘤的清扫下界是主动脉分叉水平还是髂总动脉分叉水平？是否还需清扫同侧盆腔淋巴结？④下段输尿管肿瘤是否清扫骶前淋巴结、腔静脉旁淋巴结(右)、主动脉旁淋巴结(左)？

表1 不同文献报道的淋巴结清扫范围

面对如此争议，选择一种合理的淋巴结清扫范围尤为迫切，遗憾的是，UTUC行LND的相关研究较少，目前仍处于摸索阶段，尚无文献比较各种清扫范围对患者OS/PFS等临床指标的影响。“Kondo方案”和“Matin方案”是通过统计LNM分布范围和概率制定的，认可度较高，但两者均受限于较少的样本量。有文献揭示了国内UTUC与欧美国家不一致的基因组学特征[44]，因此基于东亚人群的“Kondo方案”也许值得国内借鉴。Kondo等[31]的研究纳入了154例行RNU的患者(均为cN0M0)，50例完全按“Kondo方案”清扫，结果显示在≥pT2期的上中段输尿管肿瘤患者中，LND的5年RFS率和CSS高于非LND(74.1% vs 50.6%、83.5% vs 55.5%)，而局部淋巴结复发风险低于非LND。Abe等[41]对45例行与“Kondo方案”相近的LND患者进行了前瞻性分析，LND的2年RFS率为84%。上述研究间接反映了“Kondo方案”的合理性，但仍需更大样本的研究证实。

四、LND的并发症和安全性

尽管越来越多的文献证明了LND对UTUC分期的作用和可能的治疗优势，但在泌尿外科医生群体中尚未达成共识，这可能是在一定程度上担心LND的围手术期并发症和手术安全性。

文献报道在接受RUN的UTUC患者中，行LND的占比越来越高，但鲜有研究报道LND的严重并发症。有研究指出LND可能会增加手术时间和发生围手术期并发症的风险[36]。2012年，Rao等[40]对20例UTUC患者行RNU+改良LND，术后平均随访12个月，出现Ⅰ～Ⅱ级并发症8例、Ⅲ级并发症1例(为乳糜漏，行手术探查结扎)。2015年，Abe等[41]纳入45例行腹腔镜下RNU联合LND的患者，中位切除淋巴结数量为14枚，LND仅增加了0.5～1 h的手术时长，术后随访45 d，6例出现轻微并发症，1例93岁患者术后45 d出现吸入性肺炎及消化道出血，因患者年龄较大，作者不认为与LND相关。Huang等[45]对39例行LND的患者中位随访38个月，其中7例出现并发症，均为Ⅰ～Ⅱ级，依次为发热、淋巴漏、呕吐、下肢血栓和脑梗死。上述3项前瞻性研究提示，除手术时间稍延长外，LND的严重并发症发生率并不太高。最近的一项meta分析(n=18 584)认为LND与术后并发症发生率无关[46]。另外一项对16 619例患者(含LND 2 560例)的统计研究结果显示，LND组的术中并发症发生率(4.34%)高于非LND组(3.76%)，但差异无统计学意义[47]。

五、小结

UTUC早期即可能发生LNM，新的影像技术相比常规CT/MRI而言，对LNM的检出可能有所帮助。LND越来越受到学者的推崇，无论LNM与否，对于≥pT2期的患者多建议行LND，而≤T1期的患者尚无足够证据支持LND，但因其诊断困难，同样可行LND。目前淋巴结清扫方案尚无统一标准，对于国内UTUC患者，按照“Kondo方案”施行的LND生存获益更大，手术安全可行。