滋肾清心法对子宫腺肌病患者GnRH-a治疗后低雌激素症状和性激素水平的影响▲

陆黎娟 方晓慧 孙园园 宋清霞

(南京中医药大学附属苏州市中医医院1 妇科，2 检验科，江苏省苏州市 215000)

子宫腺肌病是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，导致月经过多、经期延长和进行性加重的痛经等症状的一种疾病[1]。子宫腺肌病虽与子宫内膜异位症的发病机制不同，但均为雌激素依赖性疾病，具有种植、侵袭和远处转移的特征，有“不死的癌症”之名[2]。有研究报告子宫腺肌病的发病率为5%～70%[3]，近年来子宫腺肌病发病人群逐渐呈年轻化的趋势，发病率也呈逐年上升的趋势[2]。目前临床上尚无根治子宫腺肌病的有效药物，促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone-agonist，GnRH-a)为临床较常用的治疗药物之一。GnRH-a治疗后的低雌激素水平可导致患者出现潮热、盗汗、失眠、阴道干涩及骨质疏松等表现，使用雌激素可以改善上述症状。然而使用雌激素是否会增加子宫腺肌病的复发风险，以及使用雌激素的具体指征，目前尚未明确。本研究探讨滋肾清心法对子宫腺肌病患者GnRH-a治疗后低雌激素状态相关症状及性激素水平的影响，以期为临床改善子宫腺肌病患者GnRH-a治疗后的低雌激素状态提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年9月至2020年12月就诊于南京中医药大学附属苏州市中医医院妇科的56例子宫腺肌病患者为研究对象。纳入标准：(1)符合子宫腺肌病的中西医诊断标准；(2)年龄20～45岁；(3)近期无生育计划，非妊娠期和哺乳期女性；(4)痛经疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)评分[4]≥5分。排除标准：(1)闭经或月经周期不规律者；(2)接受其他药物治疗子宫腺肌病，或参加其他药物临床试验者；(3)合并心、脑、肝、肾等脏器的严重疾病或精神类疾病者；(4)过敏体质或已知对本研究药物过敏者。采用随机数字法将患者分为观察组与对照组，各28例。对照组患者年龄26～43(36.29±4.11)岁，病程4～21(8.96±3.52)个月。观察组患者年龄26～42(34.14±4.14)岁，病程3～20(10.29±4.94)个月。两组患者的年龄及病程比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书。本研究经过南京中医药大学附属苏州市中医医院医学伦理委员会审查。

1.2 子宫腺肌病的中西医诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：参照《妇产科学》[1]和《中华妇产科学》[5]中的相关诊断标准。(1)病史及症状：进行性痛经和月经过多。(2)体征：妇科检查提示子宫均匀增大或局限性隆起、质硬且有压痛。(3)B超图像特点：① 子宫呈均匀性增大，轮廓尚清晰；② 子宫内膜线可无改变，或稍弯曲；③ 子宫切面回声不均匀，有时可见有大小不等的无回声区。(4)MRI图像特点：T2重影像表现为正常的子宫内膜强回声外环绕一低强带信号且厚度>5 mm的不均匀回声带。(5)糖类抗原125>35 U/mL。同时满足(1)(2)以及(3)(4)(5)中任一项即可诊断为子宫腺肌病。

1.2.2 中医诊断标准：诊断参照《中医妇科学》[6]中的相关标准，即妇女经期或经行前后，出现周期性小腹疼痛，或痛引腰骶。具体中医辨证标准参照《中医妇科学》[6]《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，证型为心肾两虚证。主症：(1)经期或经后1～2 d内小腹作痛；(2)伴腰骶酸痛；(3)经色黯淡，量少质稀薄。次症：(1)头晕耳鸣；(2)面色晦暗；(3)健忘；(4)心烦不宁；(5)失眠多梦。舌脉：舌质红，苔薄或少苔，脉细或细数。至少具备2项主症、3项次症方可诊断。

1.3 治疗方法 对照组：于患者月经周期第3天给予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(商品名：诺雷得；厂家：AstraZeneca UK Limited；生产批号：H20100314)3.6 mg腹前壁皮下注射(第一针)，之后每28 d注射1次，共注射3次。观察组：在对照组治疗的基础上加用中药滋肾清心汤口服(注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂当天口服)。药物组成包括钩藤(后下)10 g、莲子心5 g、黄连3 g、生龙齿(先煎)10 g、炒白芍10 g、酒萸肉9 g、续断10 g、菟丝子10 g、茯苓10 g、醋龟甲(先煎)9 g，每日一剂，水煎，分2次服。煎法：中药先浸泡20～30 min，再加水没过药物，中火煎煮；第一次煎煮后，把药液倒出150～200 mL，然后再加适量温水(若药渣放凉再煎煮时应放凉水)，进行第二次煎煮，把药液倒出150～200 mL；两次煎得的药液混匀后分2次服用。连服14 d为1个疗程，共3个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分：分别于治疗前、治疗结束后第2个月经周期月经干净后第1天，根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]的中医证候评分量表进行评分。量表中，经期腰胀疼痛、潮热汗出、神疲乏力、月经周期、月经经期、月经量、经色经质各条目均按0分、2分、4分进行计分，0分为正常，4分为症状最严重；性交痛、经前乳房胀痛按“无”“有”分别计为0分和2分、0分和4分。量表总分为34分，得分越高说明症状越严重。

1.4.2 低雌激素症状：分别于治疗前、第3针醋酸戈舍瑞林缓释植入剂注射后，采用Kupperman评分[8]进行评估。烘热汗出、情绪失常、感觉异常、睡眠差、头晕乏力、关节活动异常、头痛、心悸胸闷各条目均按0分、1分、2分、3分进行程度评分，无症状者为0分，症状最严重者为3分。症状评分=每个条目基本分×程度评分，基本分分别为烘热汗出4分、情绪失常3分、感觉异常2分、睡眠差2分、头晕乏力2分、关节活动异常1分、头痛1分、心悸胸闷1分。总分为48分，得分越高说明症状越严重。

1.4.3 雌激素水平：分别于治疗前、第3针醋酸戈舍瑞林缓释植入剂注射后，抽取患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min分离血清，采用化学发光免疫分析法检测卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇水平。检验仪器为西门子化学发光免疫分析仪(型号：ADVIA Centaur XP)，试剂购于西门子(中国)有限公司(批号：033257、030245、127086)。

1.4.4 安全性评价：治疗前及治疗结束后月经复潮或第3针醋酸戈舍瑞林缓释植入剂注射后45 d(月经未复潮者)，检测肝肾功能指标，观察治疗过程中患者有无过敏、恶心、呕吐、腹泻等不适症状。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，非正态分布的计量资料以[M(Q)]表示，组间比较采用非参数检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分、Kupperman评分的比较 治疗前，两组患者的中医证候积分、Kupperman评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者的中医证候积分均低于治疗前，且观察组的积分低于对照组(均P<0.05)；两组患者Kupperman评分均高于治疗前，但观察组的评分低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候积分、Kupperman评分的比较(x±s,分)

2.2 两组患者治疗前后血清FSH、LH、雌二醇水平的比较 治疗前，两组患者血清FSH、LH、雌二醇水平的比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者血清FSH、LH、雌二醇水平均低于治疗前，且观察组血清FSH水平低于对照组，LH、雌二醇水平高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清FSH、LH、雌二醇水平的比较[M(Q)]

2.3 安全性评价 治疗前后两组患者均无肝肾功能异常，治疗过程中也未出现过敏、恶心、呕吐、腹泻等症状。

3 讨 论

子宫腺肌病目前尚无根治性的有效药物，大部分育龄期女性拒绝接受手术治疗，左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗存在易脱落的风险及阴道不规则出血等不良反应，因此在临床上应用受限。GnRH-a可以有效减少月经量，缩小子宫大小，缓解痛经，且停药后不影响妊娠，更容易被育龄期子宫腺肌病患者接受。然而GnRH-a治疗后的低雌激素状态会引起骨质疏松和类似绝经期的潮热、汗出、失眠、情绪失常等症状，影响患者的生活和工作。针对该情况，西医学上提出雌激素反向添加疗法，但对于雌激素的添加时机和添加量，目前尚无明确共识，且有学者认为即使添加小剂量的雌激素仍可升高患者体内的雌激素水平，可能促进病灶生长[9]，最终降低GnRH-a疗效。为此，探索一种免用雌激素但可以改善雌激素缺乏症状的治疗手段是临床亟待解决的问题。

中医学上无子宫腺肌病之病名，根据其临床表现，可归属于中医学“痛经”“月经过多”“癥瘕”等疾病中。目前中医学对于子宫腺肌病的治疗尚无统一标准。章勤教授认为子宫腺肌病所致痛经的病机以脾肾亏虚为本，水瘀互结为标[10]。曾诚教授认为肾脏亏虚、冲任虚损、胞脉瘀阻为子宫腺肌病所致不孕症的主要病机[11]。国医大师夏桂成教授认为子宫腺肌病主要责之肾阳虚，气血亦不足，瘀浊内结，脉络不畅，亦与素体不足、肾虚和经产等有关[12]。子宫腺肌病病程日久，日久阳虚及阴，肾阴阳两虚为子宫腺肌病之本，心肾之间本是“水火既济”，肾虚日久必累及于心。GnRH-a治疗后雌激素水平下降，肾不实则心不静，故而出现情绪异常、失眠等症状，治则需以补肾清心为法。本研究采用的滋肾清心汤是由夏桂成教授的经验方清心滋肾汤[13]加减化裁而来。方中的酒萸肉、醋龟甲、续断、菟丝子补益肾中之阴阳。其中菟丝子的主要化学成分菟丝子黄酮对女性生殖系统有重要作用，其在雌性小鼠或大鼠中均有雌激素样活性，可以提高腺垂体对促性腺激素释放激素的反应性[14]。亦有研究表明菟丝子黄酮可以上调大鼠海马-下丘脑-垂体中雌激素受体和卵巢中LH受体的水平，以及下调下丘脑中β内啡肽水平，这可能是菟丝子黄酮调节下丘脑-垂体-卵巢轴的作用机制[15]。莲子心清心火，佐以清心胃之火的黄连，加强清心安神的作用；钩藤、生龙齿清心肝而安神魄[13]；茯苓健脾宁心，白芍柔肝敛阴。由此可见全方以滋肾清心为主，可顾护肝脾，使五脏安和、阴阳平调。研究证实，清心滋肾汤可以通过抑制围绝经期大鼠卵巢中Caspase-3、Caspase-9、凋亡蛋白酶激活因子(apoptotic peptidase activating factor 1,APAF1)基因的转录及翻译，下调Caspase-3、Caspase-9、APAF1蛋白表达，抑制卵巢细胞凋亡，延缓卵巢衰老[16]。亦有研究证实，清心滋肾汤可以提高绝经期大鼠下丘脑中β内啡肽的含量，抑制促性腺激素释放激素的释放，降低下丘脑5-羟色胺水平，最终改善围绝经期综合征相关症状[17]。

本研究结果显示，治疗后，两组患者中医证候积分均低于治疗前，且观察组的积分低于对照组(均P<0.05)，提示经治疗后患者的症状明显好转，且联用滋肾清心汤患者可获得更好的效果，滋肾清心汤在月经复潮后月经周期、经期、经量、经色、经质方面均有明显改善作用。此外，两组患者Kupperman评分均高于治疗前，但观察组的评分低于对照组。两组患者血清FSH、LH、雌二醇水平均低于治疗前，且观察组患者血清FSH水平低于对照组，LH、雌二醇水平高于对照组(均P<0.05)。提示GnRH-a的应用，使得患者雌激素水平降低，低雌激素症状逐渐显现，给予滋肾清心汤治疗的观察组患者雌激素降低幅度和低雌激素症状均小于或轻于对照组，说明滋肾清心汤能够改善GnRH-a造成的低雌激素状态，一定程度上提高卵巢的储备功能，同时减轻烘热汗出、情绪失常、感觉异常、失眠、关节活动异常等低雌激素症状。治疗前后两组患者均未见肝肾功能异常，治疗过程中未出现过敏、恶心、呕吐、腹泻等症状，提示滋肾清心汤的安全性较高。

综上所述，子宫腺肌病患者经GnRH-a治疗后雌激素水平降低，出现低雌激素症状；但在GnRH-a治疗过程中加予滋肾清心汤口服，可以明显改善低雌激素水平和症状，安全性较高，具有临床使用价值。但由于本研究样本量较小，后期仍需进行大样本、多中心的临床试验来进一步验证本研究结果，并可进行动物实验研究探索其作用机制。