降钙素原及白细胞介素-6在泛发性脓疱型银屑病53例中的表达及意义

郭泽，汤华阳，高金平，唐先发，王再兴，林国书

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，一般认为可分为4 种亚型，其中寻常型银屑病（PV）、红皮病型银屑病（EP）及脓疱型银屑病（PP）较为常见［1］。PP中以泛发性脓疱型银屑病（GPP）临床症状较严重，主要表现为全身性红斑伴脓疱以及败血症样全身症状，如发热、外周血白细胞升高和C 反应蛋白（CRP）水平升高［1-3］。细胞因子在银屑病的发病机制中发挥了重要作用，已被证实的有肿瘤坏死因子α（TNF-ɑ），白细胞介素（IL）-17，IL-12和IL-23等，针对这些细胞因子的生物制剂已被广泛应用于其他类型银屑病的治疗及疗效评估［2］。但目前尚无GPP特异性的标志物，考虑到GPP 存在独特类似败血症的表现，本研究尝试寻找GPP 相关细胞因子，为病情严重程度及治疗前后疗效评估寻找潜在标志物，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取安徽医科大学第一附属医院皮肤科2017 年1 月至2019 年12 月收治的132 例银屑病病人的相关临床资料，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。病人或其近亲属对研究方案签署知情同意书。其中男80例，女52 例；年龄（45.7±15.1）岁；发病年龄（37.7±13.2）岁。其中包括：寻常型银屑病（PV）46 例；红皮病型银屑病（EP）33例；GPP 53例，其中＜18岁病人3例（包括＜1 岁幼儿1 例），无妊娠期GPP、环形GPP 及局限型GPP 病人。三组基线指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。所有病人临床表现和组织病理学检查均符合GPP的诊断标准［4］。

表1 三组银屑病病人人口学特征比较

1.2 方法所有住院病人均抽取外周静脉血。首次入院时采集静脉血作为治疗前样本，出院时采集静脉血作为治疗后样本（纳入标准：治疗后症状体温均得到明显控制，经3 位皮肤科专科医生评估达到出院标准，即体温恢复正常，脓疱全部消失）。采用VIDAS B.R.A.H.M.S 降钙素原免疫自动分析仪（法国，马西·勒托伊尔，BioMérieux）测量血清降钙素原浓度；采用IL-6 诊断试剂盒（Siemens Healthineers 生产），化学发光法测量IL-6 水平；采用CRP诊断试剂盒（Diasys，Holzheim，德国），模块化DPP自动分析仪生物化学法（Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，瑞士）检测血清CRP 浓度。所有程序均按照制造商的说明进行。

1.3 统计学方法使用SPSS 23.0 进行研究资料分析。观测资料主要为计量数据，均通过正态性检验，以± s描述，组间的比较为单因素方差分析+两两比较LSD-t 检验；同组内前后比较为配对t 检验。计数资料以例数或率描述，组间比较为χ2检验。此外，相关分析为Pearson相关性分析。诊断评估价值分析为受试者工作特征曲线（ROC 曲线）分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 三组外周血降钙素原水平治疗前后比较治疗前GPP病人的降钙素原水平均显著高于PV 及EP（P＜0.05），见表2。

表2 三组银屑病病人外周血降钙素原水平治疗前后比较/（μg/L，± s）

表2 三组银屑病病人外周血降钙素原水平治疗前后比较/（μg/L，± s）

注：PV 为寻常型银屑病，EP 为红皮病型银屑病，GPP 为泛发性脓疱型银屑病。①与PV组比较，P＜0.05。②与EP组比较，P＜0.05。

组别PV EP GPP F值P值例数46 33 53降钙素原治疗前0.11±0.05 0.14±0.04①0.41±0.14①②145.96＜0.001治疗后0.03±0.01 0.04±0.01 0.04±0.01①15.77＜0.001前后差值-0.08±0.05-0.10±0.05-0.37±0.12 22.09＜0.001配对t检验t值10.85 11.49 22.45 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 三组外周血IL-6 水平治疗前后比较治疗前GPP 病 人 的IL-6 水 平 均 显 著 高 于PV 及EP（P＜0.05），见表3。

表3 三组银屑病病人外周血IL-6水平治疗前后比较/（ng/L，± s）

表3 三组银屑病病人外周血IL-6水平治疗前后比较/（ng/L，± s）

注：IL-6 为白细胞介素-6，PV 为寻常型银屑病，EP 为红皮病型银屑病，GPP为泛发性脓疱型银屑病。①与PV组比较，P＜0.05。②与EP组比较，P＜0.05。

组别PV EP GPP F值P值例数46 33 53 IL-6治疗前21.76±8.28 32.57±9.39①57.75±11.48①②161.96＜0.001治疗后4.22±1.13 4.85±1.31①4.98±1.34①4.69 0.011前后差值-17.54±11.05-27.72±7.90-52.77±6.64 98.37＜0.001配对t检验t值10.77 20.16 50.26 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 GPP 病人治疗前后降钙素原及IL-6 水平的变化情况GPP 病人治疗后的降钙素原、IL-6 水平明显降低，和治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05），见表2，3。

2.4 降钙素原、IL-6水平与CRP水平的相关性降钙素原与IL-6、CRP 水平无显著相关性（r=0.05，P=0.743；r=0.04，P=0.800），但血清IL-6 和CRP 水平之间呈正相关（r=0.40，P=0.003）。

2.5 降钙素原、IL-6 对GPP 病人病情严重程度的评估价值分析与PV、EP 两类型病人相比，GPP 病人的血清降钙素原及IL-6水平均有明显增加，且IL-6 与传统感染指标CRP 呈正相关，故采用ROC 分析进一步探讨治疗前血清降钙素原及IL-6 水平作为病情严重程度判断的评估价值。（1）两指标单独应用：以GPP 组为阳性样本，以其他两组为阴性样本，建立ROC 曲线诊断分析模型，并采用组段建模模式：被分析指标按样本总水平数值范围划分为若干个组段。再以软件拟合之ROC 曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和灵敏度、特异度。经ROC 分析知：降钙素原、IL-6 对GPP 病人病情严重程度评估的AUC 95%CI 分别为0.738（0.569，0.957）、0.787（0.661，0.937），有较高的应用价值。（2）两指标联合应用：采用SPSS 软件的联合应用ROC 理论模式，结果：联合应用对GPP 病人病情严重程度的评估价值明显高于两指标单独应用，AUC 95%CI为0.831（0.699，0.988），分析结果见表4。

表4 降钙素原、IL-6对GPP病人病情严重程度评估价值分析

3 讨论

GPP 是一种较为严重的银屑病亚型，主要表现为红斑基础上反复发作的脓疱，常伴有高热，严重时可危及生命，治疗较为困难［1］。GPP 可由各种因素诱发产生，感染是其中常见诱因，而皮肤屏障的破坏又进一步诱发了感染的发生［5-6］。在GPP 的发病机制中，细胞因子发挥了重要的作用，研究GPP中发挥作用的细胞因子，对GPP 的病情及疗效评估有重要的临床意义和应用前景。

降钙素原及IL-6 已被证明是细菌感染的标志，同时可介导炎症反应［7-9］。健康个体的血清降钙素原应低于临床测定的检测极限（0.01 μg/L），高于0.15 μg/L 则提示存在细菌感染［10-11］，而高于0.5 μg/L可提示严重细菌感染存在［12-13］。本研究收集的病人主要为急性泛发性及少量儿童期GPP 住院病人，病情相对较重，结果显示GPP 病人的血清降钙素原水平均有明显增加，且在治疗后临床症状得到控制时下降，虽然这些病人的降钙素原水平尚未达到诊断严重细菌感染的“临界值（0.5 μg/L）”，但仍然高度提示感染的存在。细菌感染病人的血清降钙素原水平与CRP 水平呈正相关［5，12］，但本研究中GPP 病人血清降钙素原与CRP 水平无显著相关性，这可能与降钙素原主要用于反映全身重症细菌感染及脓毒血症，在局部感染变化不明显相关。

IL-6 是细胞因子网络中的重要成员，在急性炎症反应中处于中心地位，与炎性疾病及感染程度直接相关，能够更快地诊断早期炎症及预警脓毒症的发生，可作为反映机体感染和炎症控制的敏感指标［13-14］。本研究证实与PV 及EP 病人相比，GPP 病人的血清IL-6 水平均有显著性增加，且在治疗后临床症状得到控制后明显下降（P＜0.01），较之降钙素原临床差异更显著。并且在分析与传统感染指标CRP 水平变化性时，结果亦证实IL-6 与CRP 表达量的变化具有相关性。这一结果可能与IL-6 的分子生物学特性相关，IL-6 已被报道可促进下游通路中IL-12 及IL-23 的表达，而IL-12 及IL-23 已被证实在银屑病的发病中起着重要的促进作用［14］。该结果一方面提示IL-6 在GPP 中与病情严重程度密切相关，较之降钙素原更为敏感；另一方面提示可联合CRP 优势互补作为疗效监测指标，参考两者水平变化诊断价值更高。

本研究的ROC 分析显示：病人的血清降钙素原、IL-6水平及其联合应用，对GPP病人病情严重程度评估的AUC 95%CI 分别为0.738（0.569，0.957）、0.787（0.661，0.937）、0.831（0.699，0.988）。一般来讲，AUC 值在0.7 以上，即可认为其评估价值较高，而血清降钙素原、IL-6 水平的联合应用，更达0.8 以上，进一步证实降钙素原及IL-6 可作为GPP 病人病情严重程度的评估指标［15］。本研究中收集的PV 及EP病人也均系住院病人，亦存在较重的皮肤屏障受损，增加了感染概率，故而在治疗前后也可观察到降钙素原及IL-6 水平的明显下降，但其相关性及ROC 分析结果均未进一步提示有作为病情严重程度判断的价值。

总之，本研究证实与PV 及EP病人相比，GPP病人的血清降钙素原及IL-6 水平均有明显增加，且在治疗后临床症状得到控制时下降，IL-6 与传统感染指标CRP 有显著相关性，可作为病情严重程度判断及疗效观察的潜在标志物。