γ 谷氨酰胺转肽酶、一氧化氮与内皮素-1 比值、视黄醇结合蛋白4与急性心肌梗死患者PCI治疗后血流分级的关联性△

高秀珍，尹成坤

［1.山东国欣颐养集团肥城医院（原肥城矿业中心医院），山东泰安 271600；2.泰安市中心医院分院，山东泰安271000］

经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary in⁃tervention，PCI）治疗是急性心肌梗死患者的常用治疗手段之一［1］。根据既往研究，PCI 治疗后获心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarc⁃tion，TIMI）血流分级3 级的患者的心肌可获得满意的血流灌注，血流分级0 级为无复流，1～2 级为慢复流，无论是无复流、慢复流，患者均未能获得最佳的心肌灌注水平，即PCI 治疗疗效不理想，其发生原因与血管内皮损伤、炎症反应等多种因素有关，这会增加院内病死率、心源性休克、心力衰竭等主要不良心血管事件发生率，因此，早期识别与预测PCI 治疗后慢/无复流的风险意义重大［2］。γ 谷氨酰胺转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）在急性心肌梗死患者中的浓度高于不稳定性心绞痛患者，并与冠状动脉病变程度有关［3］。一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是具有相反功能的血管内皮功能标志物，其中NO 在老年稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）并发不良心血管事件患者中的浓度低于未并发不良心血管事件者，ET-1 在冠心病患者中的浓度高于健康对照人群，故推测NO/ET-1 可能与冠心病及其病情发展等有关［4-5］。视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）在冠心病患者中的浓度明显升高，且与轻度冠状动脉病变患者相比，重度冠状动脉病变患者RBP4 浓度较高［6］。现阶段关于GGT、NO/ET-1、RBP4 对急性心肌梗死患者PCI 治疗后慢/无复流预测效能的研究较少，本研究对此探讨，旨在为临床初步筛查PCI治疗后慢/无复流的风险提供参考，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018 年3 月至2021 年3 月山东国欣颐养集团肥城医院160例行PCI 治疗的急性心肌梗死患者作为研究对象进行回顾性研究，其中女83例，男77例，年龄（51.16±6.47）岁。纳入标准：（1）符合急性心肌梗死诊断标准［7］；（2）行PCI 治疗；（3）临床资料完整。排除标准：（1）存在造影剂过敏史的患者；（2）合并脑梗死的患者；（3）恶性肿瘤患者；（4）伴有感染类疾病的患者；（5）既往有心脏手术史的患者；（6）陈旧性心肌梗死患者。

1.2 资料收集

收集患者年龄、性别、体质量指数、既往史、疾病类型、PCI治疗类型、Killip分级、Gensini 评分资料。

1.3 心肌灌注评估

入组患者均给予PCI 治疗，PCI 治疗后即刻应用TIMI 血流分级［8］评估心肌灌注情况，分为0 级、1 级、2 级、3 级，0 级为无复流，1～2 级为慢复流，3级为心肌血流灌注正常。PCI 治疗后，TIMI 血流分级0 级2例，1 级4例，2 级22例，3 级132例。根据PCI 治疗后是否发生慢/无复流将入选患者分为发生组（n=28）、未发生组（n=132）。

1.4 检测方法

治疗前采集患者外周静脉血5 mL，以10 cm为半径，3 000 r/min 离心10 min，采用酶联免疫吸附法检测血清GGT、ET-1、RBP4 浓度，试剂盒购于美国Sigma 公司；采用比色法检测NO，试剂盒购于上海抚生生物科技有限公司。

1.5 观察指标

（1）比较两组患者的基线资料。（2）比较两组患者血清GGT、NO、ET-1、RBP4 浓度及NO/ET-1。（3）分析GGT、NO/ET-1、RBP4 与TIMI 血流分级的相关性。（4）分析慢/无复流的相关影响因素。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0 处理数据。计量资料符合正态分布时以（）表示，行独立样本t检验。计数资料用［n（%）］表示，行卡方（χ2）检验。等级资料采用Ridit 检验。采用Spearman 分析GGT、NO/ET-1、RBP4 与TIMI 血流分级的相关性。采用多因素Logistic 回归方程分析慢/无复流的相关影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别、体质量指数、既往史、疾病类型、PCI 治疗类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者Killip 分级、Gensini 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较 ［n（%），］

表1 两组患者基线资料比较 ［n（%），］

2.2 两组患者各观察指标比较

发生组患者血清GGT、RBP4 浓度高于未发生组，NO/ET-1 低于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者各观察指标比较 ［］

表2 两组患者各观察指标比较 ［］

2.3 各指标与心肌梗死溶栓试验血流分级的关系

TIMI 血流分级0 级2例，1 级4例，2 级22例，3 级132例。以两组各指标为源数据，采用Spear⁃man 进行相关性分析，GGT（r=-0.588，P＜0.001）、RBP4（r=-0.484，P＜0.001）与TIMI 血流分级呈负相关，NO/ET-1（r=0.500，P＜0.001）与TIMI 血流分级呈正相关，见图1。

图1 各指标与TIMI 血流分级的关系图

2.4 多因素Logistic 回归方程分析结果

以PCI 治疗后是否发生慢/无复流为因变量，“否”赋值0，“是”赋值1；纳入两组比较P＜0.05 的指标作为自变量，GGT、NO/ET-1、RBP4 低于两组均值赋值1，高于两组均值赋值2，两组GGT、NO/ET-1、RBP4均值依次为135.64 U/L、8.62、11.70 ng/L；应用多因素Logistic 回归方程分析，结果显示，将Killip 分级、Gensini 评分控制后，GGT、NO/ET-1、RBP4 仍与PCI 治疗后慢/无复流的发生相关（P＜0.05），见表3。

表3 多因素Logistic 回归方程分析结果

3 讨论

目前尚缺乏预测急性心肌梗死患者PCI 治疗后慢/无复流的有效策略。GGT 是机体氧化应激系统的一个指标，广泛存在于肝脏、肺、脑等，主要参与炎性反应、细胞氧化还原反应的调控等［9-10］。徐佰达等［11］报道，与正常血流患者比较，无复流患者GGT 明显升高，是影响无复流发生的高危因素，本研究观点与之相似，且在此基础上，本研究还发现，GGT 与TIMI 血流分级呈负相关，可为临床早期评估患者PCI 治疗后血流分级提供参考，从而指导临床决策、干预等。Ozcan 等［12］研究发现，血清高GGT 浓度可预示PCI 治疗后较差的心肌灌注，本研究观点与之相似。一方面GGT 具有促炎作用，直接参与动脉粥样硬化斑块形成与破裂，PCI 治疗过程中闭塞血管再通操作时，冠状动脉靶病变局部及缺血心肌局部产生包括GGT在内的大量炎症因子，在其趋化作用下，血小板黏附聚集形成微栓子，随再通血流栓塞远端各级微血管而诱发慢/无复流现象；另一方面GGT 参与氧化应激，PCI 治疗中置入导丝、球囊扩张、心肌缺血再灌注等，不可避免伴有创伤，导致血小板激活，并产生大量氧自由基，促进了GGT 合成，引起血管内皮的氧化应激损伤，诱发微血管损伤、微血管痉挛，从而参与PCI治疗后慢/无复流的发生［13］。

NO 具有舒张血管功能，ET-1 可促进血管收缩，生理状态下，两者处于动态平衡中，NO/ET-1则可反映机体血管内皮舒张和收缩功能的平衡状态［14］。PCI 治疗后慢血流患者经治疗后NO 显著升高，ET-1 显著降低，心肌血流灌注增加，提示NO、ET-1 与PCI 治疗后心肌灌注情况有关［15］。一氧化氮合酶基因多态性可导致NO 合成减少，并与PCI 后慢复流的发生有关［16］。Niccoli 等［17］报道，PCI 治疗后无复流患者ET-1 高于复流患者，并指出ET-1 可以作为无复流的一个预测因子。本研究亦发现慢/无复流患者ET-1 高于获得满意心肌灌注水平患者，但发生组、未发生组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），考虑一方面是其研究终点是无复流，此类患者血管内皮功能损伤更严重，导致了更高的ET-1；另一方面可能与人种异质性有关，有待后续更详细分类研究的验证。但目前关于NO/ET-1 预测PCI 治疗后慢/无复流的报道鲜见，本研究对此探讨发现，PCI 治疗后慢/无复流患者NO/ET-1 低于正常血流患者，NO/ET-1 与TIMI血流分级呈正相关，控制混杂因素后，NO/ET-1 仍与PCI 治疗后慢/无复流的发生相关，可作为预测慢/无复流的生物标志物。血管内皮结构和功能的完整在调节血管舒缩中起到重要作用，内皮细胞生成NO 减少，使血管舒张功能减弱，难以拮抗PCI 治疗过程中肾上腺能血管收缩效应，易于发生血管痉挛，同时PCI 治疗时支架或球囊对血管壁的牵扯、再灌注后血管壁承受压力突然增加等，刺激ET-1 缩血管因子合成与释放，引发冠状动脉痉挛，因此，NO/ET-1 升高是PCI 治疗后慢/无复流的相关保护因素。

RBP4 主要由肝脏和脂肪细胞分泌产生，是一种脂溶性维生素运载蛋白分子，血清高RBP4 浓度可引起内皮细胞的炎症反应，促进白细胞黏附和血小板聚集，进而增加动脉粥样硬化风险和冠心病的易感性［18-19］。本研究显示，发生慢/无复流患者RBP4 高于未发生者，与汪丽等［20］结果一致，证实RBP4 与PCI 治疗后心肌血流灌注情况有关。且本研究还发现，RBP4 与TIMI 血流分级呈负相关，表明检测RBP4 可作为评估心肌血流灌注情况的一个方法。血清高RBP4 浓度可对血管内皮造成炎性损伤，激活血小板、血栓素A2 等活性物质，介导血小板聚集和微血栓形成，且再灌注使RBP4、白细胞活化黏附于微血管内阻塞管腔，增加微血管血流阻力，引起冠状动脉血流减慢或无复流。可见PCI 治疗前血清RBP4 浓度越高，术后慢/无复流风险越高，应加强对血清高RBP4 浓度患者的监测和管理，以促进病情转归。值得注意的是，PCI治疗现阶段是治疗急性心肌梗死主要方法，大部分患者治疗后可获得满意的血流分级，所以导致无复流、慢复流患者数量较少，可能影响数据统计分析结果，有待后续累积病例进一步进行验证与探讨。

综上，急性心肌梗死患者PCI 治疗后慢/无复流血清GGT、RBP4 浓度升高，NO/ET-1 降低，均与心肌血流灌注有关，或可作为预测慢/无复流的一个方案，为临床提供重要的参考依据。