头孢呋辛关键中间体DCCF的制备工艺研究

＊王雄强

（广东立国制药有限公司 广东 517000）

头孢呋辛（英文通用名为Cefuroxime），由英国葛兰素·史克公司（GSK）研制并生产上市，是第二代广谱的半合成头孢菌素类药物，具有疗效好、副作用低、疗效确切及对β-内酰胺酶稳定等优点[1]。在临床上广泛用于泌尿生殖系统、骨骼、呼吸道、关节、软组织以及五官等各种疾病的感染或者术后感染的治疗，是临床医学中主要的抗感染药物之一[2-3]。其前体药物头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均进入国家基本药物目录，国内市场用量大。

DCCF是合成头孢呋辛的关键中间体，中文名为3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，英文名3-Decarbamoyl cefuroxime acid，外观为白色粉末状晶体，不易溶于水，溶于甲醇[4]，分子式：C15H15N3O7S，结构式见图1：

图1 DCCF结构式Fig.1 DCCF structure

DCCF通常是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为起始物料，加碱水解后得到去乙酰基-7-氨基头孢烷酸（D-7ACA），然后在其7-位氨基上引入2-呋喃基（顺-甲氧基亚氨基）乙酰氨基，经过结晶、过滤、干燥，最终得到头孢呋辛的重要中间体去氨甲酰基头孢咲辛酸，其进一步与氯磺酰异氰酸酯反应，经过复合、水解、结晶得到头孢呋辛酸，再进一步成盐或酯化得到头孢呋辛钠和头孢呋辛酯[5]。从文献来看，目前合成去氨甲酰基头孢呋辛酸主要方法有以下三种。

（1）酰氯法：利用呋喃铵盐（SMIA）和五氯化磷反应先制成甲氧亚胺呋喃乙酰氯，然后与水解后的7-ACA进行缩合反应，结晶后得到DCCF，酰氯法是目前工业化中最为常用的一种方法，但由于过程中使用到的五氯化磷有强烈刺激性气味、产生的废水中磷酸盐浓度高，因此在工业化中操作危险性较高且环保处理难度大、成本高。（2）醋酐法：把侧链制备成混合酸酐的形式，水解后的7-ACA再与7-位氨基进行酸胺化反应，其原理和酰氯法相类似，但该方法操作过程比酰氯法麻烦，总收率不高，多用于实验室研究。（3）活性酯法：活性酷法操作步骤更多，反应过程更复杂，目前仅在实验室研究应用，工业生产中很少采用[6-10]。

本文在酰氯法的基础上，本着产品质量好、原料廉价易得、三废少、工艺步骤操作简单且危险性小的出发点，对DCCF的合成工艺进一步做了优化和改进。经研究发现，采用二（三氯甲基）碳酸酯作为酰化剂制备侧链，比现有使用的五氯化磷更廉价易得、且不产生磷酸盐废水，大大降低了环保压力。同时，优化了结晶方式，采用乙醇结晶，提高了产品收率和纯度，操作也更安全。

1.实验部分

(1)试剂及仪器

试剂：7-ACA（工业级，山东立海润生物技术有限公司）、呋喃铵盐（工业级，江苏清泉化学股份有限公司）、二（三氯甲基）碳酸酯（工业级，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、二氯甲烷、乙醇、盐酸（AR，国药集团化学试剂有限公司）。

仪器：ME204T型电子秤（梅特勒-托利多仪器有限公司）、RW20型电动搅拌机（德国IKA公司）、FE20K Plus型酸度计（梅特勒-托利多仪器有限公司）、LT-V20R5型恒温槽（苏州力意达仪器科技有限公司）、V20S型自动水分测定仪（瑞士万通公司）、LC-2010型高效液相色谱仪（日本岛津公司）、GZX-9246MBE干燥箱（浙江赛德仪器设备有限公司）。

(2)实验方法

①甲氧亚胺呋喃乙酰氯（Ⅲ）的合成

在250ml反应瓶中，加入80ml二氯甲烷和8.3g二（三氯甲基）碳酸酯（Ⅱ），搅拌溶解后控制温度为-20～0℃，加入0.3g咪唑，过程升温明显，控制温度不超过-5℃分次加入，大约在5min内加毕。然后加入呋喃铵盐（Ⅰ）13g，控制温度为-10～0℃反应1.5h，采用HPLC监测，呋喃铵盐残留小于0.5%反应结束。加入50ml冰水洗涤两次，分液，水相弃去，有机相保留，即为甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液，纯度99.20%。1HNMR（400Mz，DMSO）：10.86（d，1H），6.82（s，1H），6.79（m，1H），4.89（s，3H），合成路线见图2。

图2 甲氧亚胺呋喃乙酰氯的合成路线Fig.2 Synthetic route of methoxyimine furan acetyl chloride

②3-去氨甲酰基头孢呋辛酸（Ⅵ）的合成

在500ml反应瓶中，加入100ml纯化水和10g 7-ACA（Ⅳ），降温到2～5℃，滴加10%的氢氧化钠溶液溶解，注意控制pH=9～10，约9min溶解后，得到D-7ACA溶液（Ⅴ），保持2～5℃备用。

将制备好的甲氧亚胺呋喃乙酰氯（Ⅲ）溶液分次加入到该D-7-ACA溶液中，滴加10%氢氧化钠溶液调节pH值，控制pH值在7～8，反应1～2h，HPLC监测D-7-ACA残留低于0.5%即可。静置，分液。有机相用15ml水萃取，萃取水相并入到前面的水相，有机相回收。水相即为DCCF溶液，水相溶液加入18ml的乙醇，然后滴加质量分数为5%盐酸溶液进行结晶，并调节溶液pH值至1.5，然后搅拌养晶1h，降温到5℃以下，过滤，干燥，得到产品3-去氨甲酰基头孢呋辛酸（Ⅵ）12.95g，重量收率129.50%，摩尔收率92.12%，水分1.3%，纯度98.90%。1HNMR（400Mz，DMSO）：9.89（d，1H），7.84（bs，1H），6.64-6.69（m，2H），5.95（s，1H），5.19（m，1H），5.05（s，2H），3.89（s，3H），3.80（m，2H），合成路线见图3。

图3 3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的合成路线Fig.3 The synthetic route of 3-decarbamoyl cefuroxime

2.结果与讨论

本文主要考察了以7-ACA为起始原料制备DCCF的过程中，优选参数摩尔比、酰化反应时间、结晶溶剂、结晶参数对整个反应的优化，结果表明，考察的参数因素均为制备过程中关键影响因素，对产品的收率、质量有较大影响。

(1)二(三氯甲基)碳酸酯用量对收率的影响

固定呋喃铵盐的用量，考察二（三氯甲基）碳酸酯用量对目标产物收率的影响，实验结果见表1：

表1 二（三氯甲基）碳酸酯用量对反应收率的影响Tab.1 Effect of the amount of bis(trichloromethyl)carbonate on the reaction yield

由表1可知，呋喃铵盐与二（三氯甲基）碳酸酯配比为1:0.4时，最为适宜，当二（三氯甲基）碳酸酯用量少时反应不完全，收率低；随着二（三氯甲基）碳酸酯用量的增多，收率变化很小，但由于二（三氯甲基）碳酸酯用量的增加，会造成工业化成本上升、三废增多等问题，故二（三氯甲基）碳酸酯优选为呋喃铵盐的0.4倍。

(2)酰化反应时间对反应收率的影响

固定其他工艺参数，考察酰化反应时间对收率的影响，实验结果见表2：

表2 酰化反应时间对反应收率的影响Tab.2 Effect of acylation reaction time on the reaction yield

由表2可知，反应时间在90min内，收率随着酰化时间的延长而增加，若继续延长反应时间，收率开始下降，这主要是由于时间的延长引起副产物增多，杂质增多，导致产品收率降低，故选择最佳反应时间为90min。

(3)结晶溶剂对收率和质量的影响

加入不同的结晶溶剂，结果见表3：

表3 不同结晶溶剂对收率和质量的影响Tab.3 Effects of Different Crystallization Solvents on Yield and Quality

由表3可知，跟常用的结晶溶剂相比，采用甲醇、乙醇结晶的收率和纯度更高，在主要与DCCF的溶解度有关，DCCF是弱极性分子，它不溶于强极性或极性分子，微溶于水溶剂中，易溶于弱极性溶剂中，甲醇、乙醇使结晶溶液的电离常数发生变化，影响溶液的电离平衡，从而使结晶过程的终点发生偏移，更有利于产品收率和纯度的提高。使用甲醇、乙醇的收率和质量相当，但由于乙醇毒性更低、更环保，故最终优选乙醇为结晶溶剂。

(4)结晶参数对收率和质量的影响

对结晶过程关键参数进行优化筛选，结果见表4：

表4 结晶参数对收率和质量的影响Tab.4 Effect of crystallization parameters on yield and quality

由表4可知，在相同温度下，随着pH值的升高，收率和纯度下降，这主要是由于盐酸用量不足，结晶不完全，在相同pH值下，温度越低收率越高，这主要是随着温度降低，DCCF在溶液中的溶解度下降。经过交叉实验和对比分析，最终结晶参数优选为结晶温度5℃，结晶终点pH值1.5。

3.结论

综上，以二（三氯甲基）碳酸酯作为酰化剂制得侧链，采用乙醇进行结晶，对合成过程中的摩尔比、反应时间、结晶溶剂、结晶参数进行优化后，产品收率92.12%，纯度98.90%，优于现有技术产品。该工艺大大降低了三废的产生，尤其是废水中磷酸盐的浓度，具有操作简单、产品收率高、成本低、产品质量好等优点，同时也改善了生产环境、减少污染，极具工业推广价值。