药物及药物中间体合成工艺分析

＊王效杰 漆定超 刘国凯

（1.沧州那瑞化学科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病药物中间体重点实验室 河北 061100）

伴随药物生产技术的快速发展，以中间体为原料的药物种类越来越多，促使药物中间体行业逐步发展壮大。在药物中间体研发需求不断提高的背景下，还要制定合理的工艺路线，保证中间体得到高效合成。因此，还应加强中间体合成工艺研究，以便提出能够满足工业生产需求的工艺。

1.药物及药物中间体的研发需求

(1)药物中间体概述

药物中间体指的是药物研发和制造环节中加入的原料以及辅料，在整个药物生产中起到关键性作用。在我国医药领域，大多数药物中间体都是通过化工原料或者化学制品为药物合成提供支持。而药物中间体在实际应用中并没有严格的药品生产许可要求，只需要传统的化工企业生产就能实现，并且也广泛地运用在这类药物的生产环节。我国当前对于药物中间体的研究不断深入，也进一步推动了该领域的发展。据统计来看，我国每年需要药物中间体和化工配套材料达到2000余种。在我国化工产业发展的不断支持下，药物中间体的研发水平也得到了不断提升，但在医药生产对于部分药物中间体材料仍然需要进口。

我国自身具备丰富的资源，同时原材料的价格也比较低廉，因此在药物中间体的研发下，也可以促进多种药物中间体的出口，产生的利润要远高于化工制造品的利润，因此也使得大多数企业纷纷投入药物中间体的研究和生产领域中，为药物中间体研发提供了可靠支持，营造良好的市场前景。在经济全球化的背景下，我国在药物中间体的研发和出口中也纷纷受到了来自市场竞争的压力，然而在这样的背景下，药物中间体的研究与制造也要不断优化，虽然药物中间体产业发展也逐渐走向良好趋势，但是从金字塔形价格分布形式来看，我国的药物中间体出口利润仍然处于底层区域。结合我国当前药物中间体领域研发现状来看，缺少良好的附加值，同时在自主研发领域缺乏专业技术手段，不具备完善的自主知识产权的药物中间体，而且对于销售渠道来说也存在各类问题，信息资源掌握不及时。

另外受到市场环境的影响，许多化工原材料价格高涨，环保理念的推动下也提高了化工产业制造成本，导致药物中间体研发和生产受到较大的竞争压力。我国当前大部分药物中间体研发企业对于国际市场的把控力度不足，缺乏贸易市场、贸易政策以及相关规范的深入分析，从而造成我国药物中间体的出口质量并不高。为了解决这一问题，必须重视我国药物中间体的出口结构创新，提高药物中间体研发力度，并且国家也要鼓励自主研发，树立良好的品牌形象，提升技术创新和消化能力，推动药物中间体研发和制造领域的可持续发展。

(2)药物研发

在药物研发过程中需要自主知识产权作为支撑，同时这项工作也直接关乎广大群众的生命健康。随着疾病种类不断提升，我国对于新型药物的需求也越来越多，因此，医药领域必须重视新型药物品质研发，同时也要推动化学新药创制以及基因工程药物的发展。重点关注心脑血管疾病药物研发、癌症防治药物研发、感染性疾病药物研发以及消化呼吸系统疾病的药物研发等众多领域，医药制造企业也要充分结合应用性研发模式，为药物中间体制造企业提供创新技术支持。药物中间体的研发也要重点关注生物化合物、含氟化合物以及杂环化合物等领域的研制。结合我国当前的药物中间体研发领域来看，大部分企业的药物中间体研发与合成工艺已经十分成熟，也可以实现规模化的药物中间体生产，但是在药物中间体研发领域我国仍然落后于西方发达国家，主要体现在其附加值不高、化工原料价格涨价等因素中，药物中间体的研究利润剬被压缩，为此，药物中间体研究也要从药物制造领域进行提升，重视药物中间体的研发，同时也构建一套高效率、低成本的药物中间体合成技术，为药物中间体制造企业带来可观的利润。然而与药物中间体不具备专利保护不同的是，药物中间体合成工艺要求具备自主知识产权，同时可以通过创新技术手段，提升药物中间体制造管理水平，也有助于推动我国药物中间体领域的发展。

2.药物中间体合成工艺

(1)药物中间体合成技术要点

随着我国药物中间体合成技术的不断发展，当前对于同一种药物中间体的合成环节能够采用多种合成技术手段，然而在实际应用中，药物中间体制造企业往往会选择药物中间体工业价值的合成途径，构建一套完整的药物中间体合成工艺技术。然而药物中间体制造企业对于不同原材料选择以及不同制造流程的规划，也决定了药物中间体的工艺路线。在开展一项新药研发过程中，往往先要实现化学合成，确保新型药物表现出优异的效果，随后才能进行药物中间体合成工艺的深入研究，针对实际药物生产规模，选择最适合的药物中间体合成工艺技术，并且保障选择的合成工艺能够实现成本最优的效果。在药物中间体合成原材料层面上，药物中间体的合成还包括半合成工艺与全合成工艺两种，药物中间体的全合成工艺主要是天然材料进行化学改造或处理，从而生产复杂化合物，利用全合成方式可以简化化工产业结构，确保物理和化学反应过程有序进行，并且提高复杂化合物获取的可靠性。利用天然原材料时还要明确合成路线。除了上述要点以外，也要考虑药物中间体合成工艺的科学选择，结合目标分子实现变换完成材料与试剂查找，从而满足合成要求。实际药物中间体的合成需要经历复杂的流程，因此也需要融合多种合成工艺技术。

在开展药物中间体合成原材料与产物的分析工作中，也要结合药物中间体的合成工艺效率、合成工艺成本、环保型与可行性等几个角度进行科学对比，从而选择最适合药物中间体生产的工艺技术。然而从我国当前药物中间体合成技术研发角度来看，可供选择的技术种类丰富，其中包括膜分离技术、定向硝化技术以及缩合技术等等，每一种药物中间体合成技术都能够体现出不同的应用优势，因此，在选择合成工艺时也要充分了解不同工艺的优劣，结合产品生产的实际要求，从而选择最适合的工艺技术，完成药物中间体合成工艺路线编制。

(2)常见的药物中间体合成工艺

①膜分离技术

利用膜分离技术可以实现药物中间体的物理处理，从而生产化工原理和药物中间体产品。膜分离技术在实际应用中能够起到浓缩的效果，从而提高药物中间体产品获取纯度，采用膜分离技术具备工艺技术简单的特点，还可以实现成本灵活控制的目的。在实际应用中，膜分离可以及时对含盐达到1%～25%的药物中间体原材料进行物理处理，并且通过微滤膜和超滤膜进行大分子颗粒以及有机物进行过滤。采用循环冷却水对原料溶液进行冷却，使温度条件维持在25℃以下，实现脱盐效果，随后采用增加泵等设备为内部提供压力，达到浓缩与洗盐的作用，在此环节中也能够对价值要高的物质进行回收，避免资源浪费。

②定向硝化技术

定向硝化技术在药物中间体合成中也发挥着重要作用，该技术的应用原理主要是通过非载体或载体区域的定向硝化选择来实现苯体与方向异构体的比例选择。通过中性酸来达到硝化目的。通过定向硝化技术进行药物中间体合成可以表现出良好的环保效果，避免大量污染物的生产，而且采用该技术手段也可以缩减药物中间体合成成本，符合当前药物中间体生产要求。比如在扑热息痛药物的合成中，通过氨基苯酚PAP中间体合成环节中就充分发挥了定向硝化合成工艺的优势，定向硝化技术可以将氢苯作为合成药物中间体的原材料，并且利用酸化和硝化等一系列的化学反应来合成药物中间体，还可以通过苯酚作为药物中间体合成原材料，采用硫化碱以及硝化反应制成氨基苯酚，随后利用催化氢来合成药物中间体。我国作为解热镇痛类药物生产的主要国家，在这类药物中间体合成中就广泛运用了定向硝化技术。

③缩合技术

药物中间体合成环节中通过缩合技术的运用，其原理是通过将多个有机化合物分子相互作用，形成全新的大分子结构，对醇类物质和水中的小分子结构达到很好的效果，同时采用活泼氢化合物和羟基化合物反应。通过药物中间体合成中运用缩合技术，核心在于氨甲基化反应的发生，可以在甲醛、氢原子以及胺类物质等相关化合物之间充分反映。通过α-氨甲基取代氢离子的条件下可以生产β-氨甲基化合物。这几种物质都属于Mannich碱类物质，所以整个过程也叫做Mannich反应。通过缩合技术的运用，还可以在药物中间体合成过程中，对杂环化合物的中间体进行全面合成，包括咪唑以及氨氯地平等。通过全类物质也可以实现酸催化与碱催化反应。

④其他合成技术

除了上述的三种药物中间体合成技术，我国仍然有许多其他的合成技术，并且也都具有良好的应用优势，例如不对称合成技术、控制氧化合成技术、高温高压反应以及氟化技术等等。以高温高压反应合成为例，这种药物中间体合成技术可以实现聚合与硫化反应，避免在药物中间体合成过程中删除废料。而控制氧化合成技术的应用中，主要运用在合成芳香醛的药物中间体合成中，利用该技术可以避免深度氧化，提高药物中间体合成效果。在进行氟化物的药物中间体合成环节也可以合理运用氟化技术，提高药物中间体合成优势。对手术药物中间体合成环节中，也可以通过对称合成工艺，以高效催化剂为基础，实现对称还原和缩合工艺的有效结合，从而满足氧化、还原和水解的反应效果。

3.药物及药物中间体合成技术的实际应用

为了深入研究药物中间体合成工艺技术的实际应用流程，以下通过奈妥吡坦复方药物中间体合成实践进行深入研究，该复方奈妥吡坦属于神经系统类药物，能够有效运用于化疗病人的不良反应抵抗效果。复方奈妥吡坦药物的中间体是（6-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-（邻甲苯）吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯，所以在进行药物中间体的合成中，可以通过多种不同原料进行生产，都能够达到良好的效果。

(1)科学选择药物中间体合成路线

通过分析药物中间体原材料对合成工艺路线的影响可以看出，通过以6-氯烟酸作为合成原材料，在药物中间体合成环节中主要采用缩合、氧化、加成以及重组等多个环节的连锁反应，采用格式试剂进行加成获取药物中间体产物效率不高，还需要通过THF溶液的加入，从而达到良好的药物中间体合成效果。氧化过程中可以通过高锰酸钾等强氧化剂来实现，但是此环节还会产生一定的副产物，并且工艺流程十分复杂，也具有较高的药物中间体合成成本，一般仅用作癌症类药物的中间体合成，同时也是导致这类药物价格居高不下的原因。

通过2-氯乙酰胺作为原材料进行药物中间体合成环节中，要先采用吡啶反应来达到盐化反应，同时在原材料中加入氰基乙酸甲酯以及邻甲基苯甲醛等物质，以此来实现加成反应和缩合反应，形成吡啶内盐。随后对生成物进行转化坟茔，可以获得二氯吡啶，在整个药物中间体合成工艺中，相比之下合成也比较复杂，而且催化剂本身成本较高，也会产生较大的污染。因此，这种工艺路线的选择也会受到一定的限制。

通过2-氯-5-硝基吡啶作为原材料开展药物中间体合成反应时，一般主要选用碘化技术、催化还原放映以及氨基取代技术进行药物中间体合成，而这种合成工艺线路相对其他几种工艺线路较长，其间所使用的原料与催化剂的价格偏高，导致药物中间体合成成本也比较大，一般不利于工业企业的生产利益获取。

通过N-叔丁基-6-氯烟酰胺作为原材料合成药物中间体，主要是基于叠缩反应来达到合成效果，在该药物中间体合成工艺选择中，主要是通过集中合成工艺的综合运用，但相比于前几种药物中间体合成效果来看，利益叠缩反应能够省去一些不必要的反应环节，简化整个药物中间体合成工艺流程，也进一步提升药物中间体的回收率，提高税收速度，也有助于缩减成本，避免副产物的生产，是当前最符合药物中间体合成的重要工艺路线。

(2)合理分析药物中间体合成工艺

通过对药物中间体合成工艺路线的分析，利用叠缩工艺具有良好的应用优势，在实际应用中，可以对没有纯化的副产物进行直接合成，免去复杂的原理纯化过程。在以往合成工艺的应用中，需要进行活性成本分离纯化，从而消耗75%左右的药物中间体合成成本，也会产生药物中间体流失现象，而通过叠缩工艺的运用，还能够减少中间环节造成的损失，并提高药物中间体合成效率，也具有一定的合成安全性。

通过叠合工艺在药物中间体合成中的实际应用，首先要确定合成产物与副产物在各类溶液中的溶解特性，并对结晶和成盐等参数展开合理分析，选择适合的溶剂系统。结合实际生产过程分析，对药物中间体合成还可以利用正乙烷与i-PrOAc混合溶剂的添加，达到良好的纯化与结晶效果。通过将多项药物中间体合成工艺流程的有效衔接，还可以达到彻底反应的效果。

4.结束语

综上所述，随着我国医药制造领域的不断发展，对药物及药物中间体合成工艺研发也不断深入，并引出了多种药物中间体合成工艺类型，在实际应用中都可以起到良好的效果，为了进一步提升药物中间体的合成水平，考虑环保和成本等因素，必须选择适合的药物中间体合成工艺，从而提高药物中间体合成效率，有效控制合成成本满足化工生产精细化生产要求，推动药物生产工艺技术的发展。