生脉散治疗糖尿病心肌病探析＊

李莺莺，王 欣，王芙蓉

（山东中医药大学中医学院 济南 250355）

糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病相关性心脏疾病，其发病与高血压、冠状动脉疾病和瓣膜病变无关，亚临床期表现为心肌细胞功能受损，临床初见心室舒张或收缩功能障碍，最终发展为心力衰竭，严重威胁患者生命，致死率较高。中医认为DCM 病属本虚标实，气阴两虚为其基本病机，基本治则应以益气养阴为主。生脉散是益气养阴之经典方剂，且在现代临床研究发现，生脉散对心律失常[1]、冠心病[2]、病毒性心肌炎[3]、慢性心力衰竭[4]等心脏类疾病疗效确切，但其对DCM 的治疗作用多集中在实验研究，临床报道却不多见。故本文拟从DCM发病机制、生脉散组方分析及生脉散影响DCM 机制的实验研究进展等几个方面，对生脉散治疗DCM 的可行性进行探析，为临床DCM的中医药治疗提供依据。

1 DCM发病机制概述

1.1 传统医学认识

DCM 由糖尿病发展而来。糖尿病与中医病证“消渴”相似，《诸病源候论》曰“消渴重，心中痛”，说明古人已认识到消渴日久不愈，可累及于心，发为以“心中痛”为表现的并发症。

1.1.1 燥热内盛为其因

中医认为，过食肥甘厚味、饮食不节、长期饮酒等均可引起消渴，如元·《丹溪心法·消渴》载：“酒面无节，酷嗜炙博……脏腑生热，燥热炽盛，津液干焦，渴饮水浆，而不能自禁。”且《临证指南医案》指出：“三消之证，虽有上、中、下之分，其实不越阴亏阳亢，津涸热淫而已。”说明燥热内盛则发为消渴。热为阳邪，“燥盛则干”，燥热之邪，伤津耗液，燥热愈甚则阴津愈虚，阴津愈虚则燥热愈盛，二者相互影响且互为因果。

1.1.2 气阴两耗为其本

气有气化、固摄和推动功能，气化可助津液生成，固摄可防津液外泄，推动可助津液输布，故气能生津、气能摄津、气能布津；同时气也要依附于津液而存在，津液外泄而气也会随之而泄，即津能载气。机体燥热内盛，必耗伤津液，使气随津泄，易成气虚；“壮火食气”，热盛耗气，亦可成气虚。燥热为阳邪，耗伤阴津，则成阴虚。《内经》有云：“阴平阳秘，精神乃治。”故阴阳调和是维持脏腑机体功能正常的必要条件。阴阳失调则发为病，故气阴两虚是DCM的基本病机。

1.1.3 气、血、痰、饮等为病理产物

气、血、津液是维持脏腑功能及机体生命活动的物质基础，阴阳失衡同样可影响脏腑机体功能。中医认为，心主血脉，心功能正常是血液循行于脉中、发挥滋养功能的基础，血液是营养脏腑的主要物质，脉道通利是血液运行正常的必要条件，心、血、脉三者关系密切。心主血脉的功能有赖于气的气化、推动、固摄作用，即“气能生血、气能行血、气能摄血”，故心气虚对心/血/脉的影响有五：一则气虚则心脏有失心气充养，无力鼓动，导致心功能减弱；二则气化功能减弱，影响血液生成，使心血不充、心失血之濡养；三则气虚无力推动，血行缓慢，终致血瘀；四则气虚失于固摄，不能统摄血液，使血不循经，溢于脉外，凝结成瘀；五则气虚或血虚使脉道失养，脉道失于通利，则血行不畅，形成瘀血。

阴阳调和，则脏腑功能正常，阴阳失衡，进而影响脏腑功能，所谓“阴虚则阳盛”，故心阴既虚则心阳偏盛，易生虚热，虚热一则可扰乱心神；二则可煎灼阴血，使血凝而成瘀；三则可耗伤心阴，使心阴虚愈甚。且心阴虚日久，可累及心阳，使心失于温化，停聚成饮。综上，瘀血、水饮停滞亦可阻碍气机，影响津液输布，形成气滞、痰浊、水饮等病理产物。

故糖尿病在发生、发展过程中，由最初的燥热内盛发展为气、血、津液、阴阳失衡，日久则气阴两虚，最终累及于心，伴随气滞、血瘀、痰浊、水饮等病理产物相互影响，发为DCM，临床表现为胸闷胸痛、心悸、气短乏力、动则益甚、自汗或盗汗、舌淡红，苔薄白或黄，脉虚细缓或结代等症状。

1.2 现代医学认识

现代研究证明，DCM 与糖尿病引发的糖脂代谢失调、胰岛素抵抗相关，而氧化应激、炎症反应、钙调节受损、心肌纤维化、线粒体功能障碍等已被证实与DCM发生发展关系密切[5]。

1.2.1 胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱

长期高糖环境会降低靶器官对胰岛素的敏感性，导致葡萄糖摄取和利用率降低，机体代偿性分泌胰岛素增多，产生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗致使心肌细胞对葡萄糖的摄取率降低，进而对游离脂肪酸摄取和应用率升高，细胞内脂肪酸β氧化进一步增加，最终有害脂质代谢产物堆积导致脂毒性，破坏心肌细胞功能[6]。故胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱是DCM发病的基础。

1.2.2 线粒体损伤与氧化应激

线粒体是心肌细胞能量供应的主要场所，胰岛素抵抗引起的糖脂摄取率改变可破坏氧化磷酸化过程和线粒体钙离子稳定，导致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的生成增多，进而影响线粒体分裂和自噬，诱导线粒体损伤，加剧DCM 发展[7]。一方面，ROS能够直接作用于肌浆网Ca2+泵和Na+-Ca2+交换载体蛋白，破坏钙稳态，进一步加剧线粒体膜损伤[8]，钙稳态是心肌细胞正常电生理活动的必要条件，细胞外Ca2+的正常内流和ATP 是心肌发挥收缩功能的必要条件；另一方面，线粒体是ROS 的主要生产场所和重要靶点，故氧化应激可进一步加重线粒体损伤，促进心肌细胞损伤；并且氧化应激与炎症反应关系密切，炎性因子C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）过表达与白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高相关，且CRP 过表达可提高NADPH 氧化酶亚单位(p47phox、gp91phox)、谷胱甘肽过氧化物酶-3 水平表达[9]。由上可知，ROS累积（氧化应激）在DCM 发病的多个环节中起到重要的调控作用。

1.2.3 炎症反应与心肌纤维化

炎症反应是诱发DCM 其它机制的关键因素。CRP 过表达通过增加结缔组织生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素Ⅱ受体和血管紧张素原的mRNA 水平增强肾素-血管紧张素系统，加剧左室功能障碍和重构[9]，IL-6 水平升高可促进转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）mRNA 的表达，TGF-β1 是心肌纤维化病理中关键的调节因子，其过表达促使心肌成纤维细胞转化成为肌成纤维细胞，促进糖尿病心肌纤维化的发展，而IL-6 敲除可明显改善心肌间质纤维化，减轻DCM 心肌纤维化的发展[10-11]，同时基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）为心肌纤维化病理中关键的调节因子，可参与心肌间质胶原降解，金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）可抑制 MMPs 的活性，TIMPs/MMPs 是维持胶原生成与代谢间动态平衡的主要靶点。以心肌成纤维细胞增殖和心肌细胞间质胶原过度沉积为主要特征的心肌纤维化是心室重构的重要病理因素，而心室重构最终会影响心脏的舒张功能，故心肌纤维化被认为是心脏舒张功能障碍的主要原因。

1.2.4 其它

另外，糖脂代谢紊乱、氧化应激和炎症反应等均可导致微血管及毛细血管内皮细胞损伤，引起功能紊乱；同时，DCM 后期心肌细胞线粒体自噬减少，老化和损伤的线粒体无法得到及时清除，二者均会加剧DCM发展[12]。

2 生脉散概述

生脉散出自金代张元素的《医学启源》，由人参、麦冬、五味子组成，虽原方用之“补肺中元气之不足”，但历代医家多取其益气养阴之效，治疗气阴两虚之证。

方中人参性甘温，归脾、肺、心经，在该方中功用有二：一则大补一身之气，《本草备要》记载：“人参甘温，大补肺中元气。”同时，李东垣强调“肺气旺则四脏之气皆旺，精自生而形自盛”。；二则生津止渴，因气能生津，气充则津液自生，所谓“气回则津液生，津液生则渴自止”（《本草经疏》），为益气生津之要药，故为君药。药理研究表明，人参皂苷Rb1 具有显著的降糖活性，与人参多糖在糖尿病治疗中起协同作用[13]；此外，人参皂苷Rb1 可通过调节心肌钙信号，改善心功能障碍[14]，人参皂苷Rg1 可通过减少糖尿病大鼠心肌细胞凋亡，减轻心肌损伤[15]，提示人参对糖尿病心肌病有改善作用。

麦冬性甘苦寒，归肺、胃、心经，如《本草便读》所言：“（麦冬）以其柔润多汁，故最能养阴退热。”其功用有三：一则养阴，养阴以助清热；二则质润，润燥以助滋阴；三则生津，益胃生津而止渴，既可养阴，又可助人参生津止渴，二药相协，共奏气阴双补、生津止渴之效，故为臣药。研究发现，麦冬皂苷可通过增强脂肪细胞胰岛素敏感性，进而促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，起到降低血糖的作用[16]。麦冬皂苷与麦冬多糖具有抗氧化和抗肿瘤活性，可有效提高内皮细胞的存活率，被认为是治疗心血管疾病的潜在药物[17]。

五味子酸温，归肺、心、肾经，“虽入肺肾，而五脏咸补，乃生津之要药，收敛之妙剂”（《药性解》），使全方补中有敛，为佐药。五味子多糖对糖尿病小鼠具有明显的降糖作用，且能降低血清中炎症因子水平[18]。五味子乙素可有效减少心肌炎症反应、纤维化、细胞凋亡等，改善急性梗死后心肌重构及心功能的作用[19]。

综观全方，人参可补气兼能生津止渴，谓之“补”；麦冬能养阴生津而质润，谓之“润”；五味子收敛固涩，兼能益气生津，谓之“敛”，且三者药理研究均具有降血糖、改善心脏结构与功能的作用。全方补、润、敛三法并用，既补气阴之虚，又敛气阴之散，使气得复，阴津生，为益气养阴之妙剂。

3 生脉散治疗DCM可行性依据

瘦素受体缺乏小鼠即db/db 小鼠模型，表现为肥胖、高血糖、高血脂等，并伴有心肌肥厚和舒张功能障碍，是DCM实验研究的常用模型。生脉散干预可通过降低db/db 小鼠心脏A 峰/E 峰比值，改善心脏舒张功能障碍[20]；心肌的收缩舒张功能有赖于充足的细胞供能，而生脉散可有效提高db/db 小鼠心肌ATP、ADP 水平，改善心肌细胞能量供应，进而改善收缩舒张功能[21]，综上提示本方对DCM 各阶段心脏功能异常均有干预作用。除此之外，关于生脉散干预DCM机制的相关研究也为其临床治疗DCM提供依据，见下文：

3.1 胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱

生脉散可有效提高2 型糖尿病（Type-2 diabetes mellitus，T2DM）大鼠胰岛素敏感性指数，降低胰岛素抵抗指数[22]，显著降低db/db小鼠血清甘油三酯和游离脂肪酸水平[20]，说明生脉散可抑制胰岛素抵抗，减少脂质积累，从而改善糖脂代谢紊乱。

3.2 线粒体损伤与氧化应激

高糖高脂诱导可增加H9C2 心肌细胞内LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和P62 蛋白表达水平，生脉散干预可改善这种自噬流障碍，促进线粒体自噬[21]，提高db/db 小鼠心肌复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ蛋白水平，从而改善线粒体形态，减少线粒体损伤[20]。

生脉散可通过提高T2DM 大鼠左心室心肌组织中肌 浆 网 钙 泵 ATP 酶（Sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-transporting ATPase 2a，SERCA2a）、16 位/17 位丝氨酸磷酸化-受磷蛋白（Phospholamban (Ser16+Thr17)，PLBSer16+Thr17）、钠 钙 交 换 体 蛋 白 表 达 ，增 加SERCA2a/PLBSer16+Thr17、SERCA2a/PLB 值，促进钙回摄，从而增加左心室收缩期压力最大变化速率、左心室射血分数，降低左心室舒张末压、心脏重量指数，起到改善心脏收缩功能的作用[23-24]。

T2DM 大鼠模型心肌中氧化应激相关蛋白NADPH氧化酶-2和4的水平升高以及NADPH氧化酶亚型p47phox 和p67phox 易位[25]，且急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血清中丙二醛含量增加，超氧化物歧化酶活性与一氧化氮含量降低，而生脉散可逆转糖尿病及缺血再灌注导致的以上水平变化，改善心脏氧化应激[26]。

3.3 炎症反应与心肌纤维化

心肌组织学观察发现，生脉散可明显改善db/db大鼠左心室壁增厚、细胞肥大、纤维化等症状[27]，提示生脉散可改善DCM 大鼠心肌纤维化病变，有研究表明，生脉散可显著降低DCM 大鼠心肌凝血酶敏感蛋白-1、TGF-β1及活性-TGF-β1、潜伏-TGF-β1 等促纤维化细胞因子表达水平，这为生脉散延缓高血糖大鼠心肌纤维化的发生和发展、改善DCM 提供直接证据[28-29]。同时，生脉散可抑制DCM 大鼠心肌Toll 样受体-4/核转录因子-κB 信号通路，减少B 型钠尿肽、TNF-α、IL-6等下游炎症因子水平[30]，从而减少炎症反应，延缓心肌纤维化。

以上动物或细胞研究为生脉散临床治疗DCM 提供更多证据。

4 小结

综上所述，DCM 证属本虚标实，气阴两虚为其主要证候，临床以益气养阴为主要治法。生脉散为益气养阴之经典名方，其功用主治特点与DCM的中医证候相契合，临床与实验研究的大量文献报道也为生脉散治疗DCM 的可行性提供了丰富而又充分的证据（图1）。本文通过对生脉散临床治疗DCM进行理论探讨，为进一步开展生脉散对DCM 的治疗作用实验及临床研究奠定基础，进而为挖掘中医复方治疗DCM的机理开辟新思路，提供新方法，以便更好地继承和发扬中医药优势。

图1 DCM发病机制及生脉散对相关机制的干预

但是，从目前研究结果来看，还存在以下问题：在理论方面，DCM 的病因病机研究还多延续糖尿病的相关机理，尚未形成DCM 独有的完整辨治体系；在临床研究中，除缺少多中心、大样本随机对照研究外，对于生脉散原方过多加减化裁以及与西药的联合用药，在一定程度上影响了对生脉散方剂本身疗效评价的可信度；在实验研究方面，DCM 的动物造模方法还不规范，多通过糖尿病伴心肌损伤模型对DCM 进行研究，DCM病病证结合动物模型研究尚未有见。

针对以上问题，深入挖掘DCM 的中医病因病机、构建相对独立完善的辨治体系；加强临床和实验研究的客观化、规范化，在遵循中医证治机理的基础上，开展对于生脉散类中医经典方剂防治DCM 的药效、机制、物质基础等的研究，均为下一步需要重点突破的关键环节。