盐酸曲唑酮联合丁苯酞治疗缺血性脑卒中后抑郁伴睡眠障碍的疗效*

郭彦芳 郭文杰 贺 晓 王瑜龙 戴亚炜 谢 琛 张利梅

睡眠障碍是缺血性脑卒中后常见的并发症，超过四分之一的脑卒中患者可出现睡眠障碍症状，表现为睡眠昼夜节律紊乱、失眠、嗜睡、睡眠过度等，睡眠障碍可影响神经系统功能恢复，增加死亡风险[1，2]。卒中后睡眠障碍患者往往存在抑郁症状，睡眠障碍被认为是脑卒中后抑郁的独立危险因素[3]。抑郁症患者的睡眠深度显著减少，随着抗抑郁治疗后抑郁症状的改善，睡眠障碍也随之减轻，越来越多学者发现抗抑郁药物可改善睡眠质量[4]。盐酸曲唑酮是一种镇静抗抑郁药，在治疗抑郁的同时可增加慢波睡眠，减少早醒次数，改善睡眠质量[5]。丁苯酞是我国自主研发的治疗缺血性脑血管病、痴呆等神经系统疾病的新药，具有强抗惊厥、抗气喘、增加血流量等药理活性，在改善脑卒中患者睡眠障碍方面也有突出的效果[6]。盐酸曲唑酮联合丁苯酞在缺血性脑卒中抑郁伴睡眠障碍的应用十分少见，其疗效和安全性尚不清楚，本研究拟设计前瞻性随机对照试验，探讨其治疗缺血性脑卒中抑郁伴睡眠障碍的疗效以及对血清神经递质、氧化应激指标的影响，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2018-02-2021-06邢台医学高等专科学校第一附属医院(邢台市第一医院)神经内科收治的204例缺血性脑卒中后抑郁伴睡眠障碍患者，纳入标准：(1)《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断流程和标准[7]；(2)17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分≥7分[8]；(3)匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分≥7分[9]；(4)患者均知情同意并签署同意书。排除标准：(1)脑卒中前已经存在的睡眠紊乱、抑郁以及其它精神疾病；(2)有睡眠呼吸暂停综合征病史；(3)脑卒中后合并昏迷、认知障碍、构音障碍等影响量表评估者；(4)合并血液疾病、急慢性感染、恶性肿瘤者。采用随机数字表法将患者分为两组，每组各102例。本研究获得邢台医学高等专科学校第一附属医院(邢台市第一医院)伦理会批准。两组年龄、性别、脑梗死部位、脑梗死灶直径、NHISS评分、脑卒中病程、抑郁和睡眠障碍病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组各102例患者基线资料比较

1.2 方法

所有患者入院后采集病史，进行一般和神经系统体格检查，完善实验室和颅脑影像检查，评估溶栓适应证及禁忌证，若无禁忌获取家属知情同意后立即开展静脉溶栓治疗，大动脉闭塞且符合机械取栓者应积极开展血管内治疗，不符合静脉溶栓或血管内治疗患者尽早给予抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)。并给予吸氧、心电监护、血压和血糖控制等对症支持治疗。

对照组：在基础治疗上给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，规格100ml/25mg)100ml静脉点滴，每日1次，连续治疗14天。观察组：在基础治疗上给予盐酸曲唑酮联合丁苯酞治疗，丁苯酞治疗方法同对照组，盐酸曲唑酮片(常州华生制药有限公司，规格50mg/片)50mg入睡前口服，每日1次，连续服用14天。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判断：根据治疗后HAMD17评分减分值分为：痊愈(≥75%)、显效(≥50%)、有效(≥25%)、无效(<25%或较治疗前增加)。有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 HAMD17量表评估：分别于治疗前后采用HAMD17量表评估患者抑郁程度，HAMD17量表包括抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难、睡眠不深、早醒、工作和兴趣、迟滞、激越、精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、全身症状、性症状、疑病、体重减轻、自知力共17项评分，总分范围0—54分， HAMD17 评分<7分为正常，7—17分为轻度抑郁，18—24为中度抑郁，>24分为重度抑郁[8]。

1.3.3 多导睡眠监测：分别于治疗前、后采用美国德邦多导睡眠监测仪进行夜间7h以上睡眠监测，专业睡眠呼吸医师人工分析，分为总睡眠时长、睡眠潜伏期、快速眼动睡眠(REM)潜伏期。

1.3.4 睡眠质量：分别于治疗前、后采用PSQI[9]评估睡眠质量，该量表从睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍评定患者睡眠质量，每项采用0-3分4级评分法，总分分数0-21分，分数越高代表睡眠质量越差。

1.3.5 神经递质和氧化应激指标：分别于治疗前、后采集静脉血3ml，待血液凝固后离心分离血清，采用酶联免疫法检测血清5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(TAC)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.3.6 不良反应：观察两组患者治疗期间白天嗜睡、头痛、体位性低血压、恶心、腹胀、转氨酶升高等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组疗效比较

观察组治疗有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组疗效比较(n，%)

2.2 两组治疗前后抑郁程度比较

治疗前两组HAMD 17评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组HAMD17评分均较治疗前降低(P<0.01)，且观察组较对照组降低更明显(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后HAMD17评分差异

2.3 两组治疗前后睡眠质量比较

治疗前两组总睡眠时长、睡眠潜伏期、REM潜伏期、PSQI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组总睡眠时长、睡眠潜伏期较治疗前

缩短(P<0.01)，PSQI评分较治疗前降低(P<0.01)，观察组治疗后总睡眠时长、睡眠潜伏期短于对照组(P<0.01)，PSQI评分低于对照组(P<0.01)，两组治疗前后REM潜伏期比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组各102例患者治疗前后睡眠质量比较

2.4 两组治疗前后血清神经递质水平比较

治疗前两组血清5-HT、NE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清5-HT、NE水平较治疗前增高(P<0.01)，且观察组较对照组升高更明显(P<0.05或P<0.01)。见表5。

表5 两组各102例患者治疗前后血清神经递质水平差异

2.5 两组治疗前后血清氧化应激指标比较

治疗两组前血清SOD、TAC、MDA、AOPP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗两组后血清SOD、TAC水平较治疗前增高(P<0.01)，MDA、AOPP水平较治疗前降低(P<0.01)，且观察组较对照组升高或降低更明显(P<0.01)。见表6。

表6 两组各102例患者治疗前后血清氧化应激指标差异

2.6 两组不良反应比较

两组均未出现头痛、体位性低血压和转氨酶升高不良反应，对照组出现2例白天嗜睡、1例头痛，观察组出现1例恶心、1例腹胀，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(2.94% vs 1.96%，χ2=0.205，P>0.05)。

3 讨 论

睡眠障碍是脑卒中后最常见、严重影响患者生活质量的精神并发症之一，通常与卒中后抑郁同时存在，可对脑卒中后神经功能恢复产生负面影响[10]。与普通人群相比，脑卒中幸存者睡眠障碍患病率高[11]。代谢障碍、神经炎症反应、氧化应激、神经递质功能失调等是导致睡眠障碍的主要因素[12]。目前治疗睡眠障碍的主要方法为心理/行为疗法、药物治疗或两者联合应用，心理/行为疗法是睡眠障碍的初始治疗方法，当失眠症状持续存在时，往往需要结合药物治疗[13]。目前获得 FDA 批准用于治疗睡眠障碍的药物包括：食欲素受体激动剂、组胺受体拮抗剂、非苯二氮卓类γ-氨基丁酸受体激动剂和苯二氮卓类药物，但是该类药物副作用较多，包括认知障碍、停药后反弹、跌倒、药物依赖、耐药等[13]。

盐酸曲唑酮是一种特异性5-羟色胺的再摄取抑制剂，对去甲肾上腺素再摄取也有微弱的抑制作用，1mg盐酸曲唑酮大致可阻止大脑中一半的5-羟色胺2A 受体，增加至50mg对组胺H1和 α1-肾上腺素能受体也可产生拮抗作用，低剂量盐酸曲唑酮(25-100mg)可产生催眠作用，由于其半衰期短，仅3-6h，因此不会引起白天嗜睡，也不会产生药物耐受性[15]。现有报道显示夜间给予低剂量(50mg)的盐酸曲唑酮治疗中度至重度阿尔茨海默病伴睡眠障碍患者两周，可平均延长42.46min的夜间总睡眠时间，平均提高8.53%的睡眠效率，且无严重的不良反应[15]。本研究对照组采用盐酸曲唑酮治疗2周后抑郁程度明显降低，总睡眠时长显著延长，PSQI评分也明显降低，说明盐酸曲唑酮可改善缺血性脑卒中患者抑郁和睡眠质量。

丁苯酞是一种从芹菜种子中提取的小分子化合物，可通过减少半胱天冬酶的激活、抑制炎症反应、清除自由基抑制神经细胞凋亡，发挥神经保护作用，还可通过抑制钙超载，减少兴奋性氨基酸的释放减轻神经毒性，减轻血脑屏障破坏和脑水肿，改善脑缺血区微循环和脑细胞的能量代谢[16]。现有研究显示丁苯酞可调节性激素，增加血清5-HT水平[17]，改善帕金森症伴抑郁、睡眠障碍患者抑郁和睡眠质量[18]，丁苯酞联合双抗治疗对进展性脑梗死合并睡眠障碍患者睡眠质量也有很好的改善作用[19]。本研究观察组在对照组基础上增加丁苯酞治疗后，抑郁改善程度较对照组更为明显，总睡眠时间也较对照组明显延长，血清5-HT、NE水平高于对照组，有效率高于对照组，说明丁苯酞联合盐酸曲唑酮可更有效地调节神经递质，治疗缺血性脑卒中后抑郁伴睡眠障碍具有更显著的疗效。

氧化应激在脑血管疾病、抑郁和睡眠障碍发病机制中具有重要的作用，脑缺血后自由基过度产生和抗氧化防御能力减弱导致氧化还原失衡，引起线粒体功能障碍，产生过量活性氧，导致局部神经功能缺损、抑郁以及睡眠剥夺[21，22]。本研究观察组患者治疗后血清SOD、TAC水平高于对照组，MDA、AOPP水平低于对照组，表明丁苯酞联合盐酸曲唑酮可抑制氧化应激，提高机体抗氧化水平，进而改善缺血性脑卒中患者抑郁和睡眠质量。观察组所用丁苯酞具有显著的抗氧化作用，可激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1信号通路抑制氧化应激，并通过激活海马中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/反应序列结合蛋白信号，增加脑源性神经营养因子的表达[22]。因此观察组血清氧化应激得到更明显抑制，抑郁和睡眠质量改善也最为明显。

综上，盐酸曲唑酮联合丁苯酞可提高机体抗氧化能力，增加血清神经递质水平，改善缺血性脑卒中后抑郁伴睡眠障碍患者抑郁和睡眠质量，提高临床疗效，优于单独盐酸曲唑酮治疗，值得临床推广。

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本文第一作者简介：

郭彦芳(1985-)，女，汉族，硕士研究生，主治医师，研究方向：卒中和神经免疫