支气管肺发育不良的超低出生体重儿能量和液量供应情况分析

李 颖 吴 繁

广州医科大学附属第三医院新生儿科，广东省广州市 510150

近年来国内外研究已证实，早产儿生后早期营养供给不足是支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生的重要影响因素，并与其发展和最终临床结局密切相关，国外亦有较多关于早产儿出生后营养供应和BPD发生相关性的报道[1-2]，然而国内此类研究报道尚少[3]。2020年中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会提出了早产儿支气管肺发育不良营养管理专家共识[4]，笔者依据此共识，对我院超低出生体重儿这一BPD高发人群住院期间的营养供应情况进行回顾性分析，以了解超低出生体重儿营养供应和BPD发生的现况，为制订改进方案提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2018年1月—2020年2月我院新生儿科收治的超低出生体重儿120例为研究对象。入选标准：(1)出生后24h内入院；(2)出生体质量<1 000g；(3) 存活超过28d。排除标准：(1)有先天性遗传代谢病、发绀型先天性心脏病、中枢系统先天性畸形、先天性气管食管瘘或肺发育异常及新生儿期行各种胃肠外科手术治疗需要长时间禁食者；(2)住院期间非全程积极救治；(3)产妇或新生儿资料不完整；(4)非肺部疾病死亡。

1.2 方法 本研究为回顾性研究，将所有入组超低出生体重儿(Extremely low birth weight infants，ELBWI)分为无BPD组、轻度BPD组和中重度BPD组。收集所有早产儿的基本情况，包括性别、胎龄、出生体质量、分娩方式、Apgar评分、母亲的疾病、产前使用抗生素和激素等；住院期间的肠内和肠外营养供给情况，包括每周的液量、热卡和蛋白摄入量，蛋白能量比(Protein-energy ratio，PER)；住院期间的主要诊疗情况，包括使用肺表面活性物质(Pulmonary surfactant，PS)的次数，有创和无创辅助通气的时间、抗生素和激素使用时长、降肺压药物(如西地那非、一氧化氮)、布洛芬等的使用情况等；住院期间的患病情况，包括BPD发生率和程度，败血症、脑室周围—脑室内出血(Periventricular intraventricular hemorrhage，P-IVH)、坏死性小肠结肠炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated pheumonia，VAP)、肺动脉高压(Pulmonary hypertension，PH)等。

1.3 BPD的诊断及分度 BPD的诊断[5]：任何氧依赖(>21%)≥28d的早产儿即诊断为BPD。BPD的分度：根据校正胎龄36周或出院时需氧浓度分为轻度：不需要吸氧；中度：吸氧浓度<30%；重度：吸氧浓度≥30%或需要正压通气。

1.4 其他相关指标的定义 (1)PH的定义和分度[6]：肺动脉收缩压(Systolic pulmonary artery pressure，sPAP)大于体循环收缩压(systolic blood pressure，sBP)的50%或sPAP>35mmHg (1mmHg=0.133 kPa)；sPAP/sBP<0.5为正常或轻度，sPAP/sBP 0.5～1.0为中度，sPAP/sBP>1.0为重度。(2)蛋白质能量比值(PER)=(蛋白总量/热卡)×100，单位g/100kcal。(3)小于胎龄儿(Small for gestational age,SGA)为出生体质量小于相应胎龄新生儿体质量第10百分位，宫外生长发育迟缓(Extrauterine growth retardation，EUGR)为出院时体质量小于相应校正胎龄新生儿体质量第10百分位，不同胎龄早产儿生长指标评价参考2013版Feton曲线[5，7]；恢复出生体重后体质量增长速率：[1 000×ln(出院体质量/出生体质量)]/(出院日龄-恢复出生体质量日龄)，单位为g/(kg·d)[8]；年龄别体重Z评分=(实测体重-该胎龄体重平均值)/该胎龄体重的标准差[9]。(4)VAP、败血症、P-IVH、NEC、动脉导管未闭(Patent ductus arteriosus，PDA)、新生儿肺透明膜病(NRDS)等疾病诊断标准参考《实用新生儿学》第5版[5]。妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)、绒毛膜羊膜炎、妊娠高血压等疾病的诊断标准参照 《妇产科学》第8版[10]。(5)天数用d或D表示，如D1为第1天。

1.5 ELBWI喂养策略 本研究中的早产儿，均以早产儿住院期间配方奶开奶，能量：81kcal/100ml；蛋白质：2.67g/100ml；脂肪：4.20g/100ml。

2 结果

2.1 临床资料比较 2018年1月—2020年2月我院新生儿科收治的ELBWI中，符合入选标准的有120例，剔除家人未全程积极救治或非肺部疾病死亡20例、接受手术治疗6例、其他因素3例，最终纳入分析的早产儿共91例，其中无BPD组14例，轻度BPD组46例，中重度BPD组31例。三组早产儿的出生体重、双胎儿和男性占比、剖宫产娩出率、Apgar评分1min≤7分、产前使用抗生素和激素比例、胎儿窘迫发生率、母亲患妊娠期高血压和糖尿病以及有宫内感染高危因素的比例差异无统计学意义(P>0.05)，但无BPD组早产儿平均胎龄、体重Z评分≤-2占比、SGA占比大于另两组，三组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组ELBWI基本情况比较[M(Q1，Q3),n(%)]

2.2 ELBWI住院期间能量及蛋白供给情况 三组早产儿在生后D1、矫正胎龄(Postmenstrual age，PMA)36周或生后56d时的总液量、热卡和住院期间的PER均无统计学差异(P>0.05)；无BPD组的总液量在D7、D14、D21、D28均高于另外两组，无BPD组的总热卡和肠内热卡在D14、D21、D28均高于中重度BPD组，轻度BPD组D14、D28总热卡均高于中重度BPD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组ELBWI住院期间热卡、液量和蛋白质供应情况比较

2.3 三组ELBWI的主要诊疗和患病情况比较 三组ELBWI患严重感染或败血症、PH、2级以上P-IVH、FI、NEC、NRDS、EUGR、肺出血、出院体重Z评分≤-2的比率差异无统计学意义(P>0.05)，两个BPD组ELBWI使用西地那非或一氧化氮、PS使用>1次的比例差异无统计学意义(P>0.05)；与无BPD和轻度BPD组相比，中重度BPD组ELBWI有创和无创通气时间、使用抗生素和激素时间均较长，PDA超过2周不闭合和使用布洛芬、患VAP人数占比高，最高吸入氧浓度高、输血次数多、体重增长慢，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 三组ELBWI住院期间主要疾病和相关诊疗措施的比较

2.4 BPD的Logistic回归分析 D14总液量多、D21肠内营养热卡高可能是轻度BPD的保护因素，有创通气是轻度和中重度BPD发生的危险因素。见表4。

表4 轻度、中重度BPD相关因素的Logistic回归分析

3 讨论

BPD作为一种常见的早产儿呼吸系统并发症，一直以来都是研究的热点。尽管BPD的发生和发展是包括肺发育不成熟、机械通气在内的多因素导致的，但传统的研究焦点集中在氧中毒、容量伤和炎症等因素上[11]，对于营养在BPD中作用的探讨尚少，且局限于BPD确诊后[12]。然而近年来的研究表明，营养是正常肺发育和成熟的重要因素，特定的营养缺乏可能与其他公认的病因相互作用[2]。对于肺泡囊状成熟期大多或完全发生在出生后的极低出生体重儿而言，生后早期的营养供给情况对呼吸发育起着至关重要的作用[13]。

近年来国内关于早产儿营养与BPD相关性的研究报道尚少，国外此类报道主要集中在讨论能量和液量供给对早产儿BPD发生和发展的影响上。20世纪90年代的一项前瞻性研究就已发现，患有BPD的早产儿能量和蛋白质摄入量较低，建立完整的肠内喂养需要2周的时间，并且在生后2～4周的时间里所有测量的生长变量都小于对照组[14]。2016年一项针对194例VLBWI的前瞻性单中心队列研究显示，生后14d 较高的总能量摄入对BPD具有保护作用[15]，2019年一项纳入296例胎龄<27周早产儿队列研究显示，生后第7～27天每日能量摄入每增加10kcal/kg，BPD风险降低9%[16]。除此之外近年来亦有Meta分析结果显示，过多的液体摄入[150～190ml/(kg·d)] 可通过引起肺水肿和持续性动脉导管开放，导致BPD的发生率增加，而限制液体入量虽然可以减少动脉导管未闭和 BPD 的风险，但亦有可能导致营养摄入不足，间接增加BPD的发生[17-19]。

中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会于2020年8月颁布的《早产儿支气管肺发育不良营养管理专家共识》中亦指出[4]，生后营养素缺乏是超未成熟儿罹患BPD的独立预测因素，且其对肺发育的影响不依赖于早期呼吸衰竭的严重程度。BPD早产儿生后头两周蛋白质和能量的摄入总量明显偏低，而液体总量明显增多。推荐对于BPD高危儿生后液体起始量不宜超过每日80～100ml/kg，第1周液体量不宜超过每日120～150ml/kg，确诊BPD患儿的液体摄入量一般在每日120～150ml/kg。BPD高危儿在生后1周末能量需达每日 80～100kcal/kg，生后4周内逐渐增加到每日120～150kcal/kg，以降低BPD的发生风险。 确诊BPD患儿能量需求达每日140～150kcal/kg，ELBWI的蛋白质能量比值(PER)要达到(3.6～4.1)/100kcal，以实现线性生长趋势。

本研究中的三组ELBWI，生后D1的总液量平均值在100ml/kg以内，D7的总液量和总热卡亦接近指南的上限，提示对ELBWI这一BPD高危人群的早期限液和充足能量供应有一定认识并应用于临床。但从D14开始至D28，三组ELBWI总热卡和肠内热卡均偏低，中重度BPD组ELBWI的总液量亦低于轻度BPD组和无BPD组，尤其是中重度BPD组总热卡和肠内热卡供应明显低于指南水平，提示热卡尤其是肠内供应量越低，BPD程度越重。推测出现上述情况的原因，可能是文中三组ELBWI在生后1周内多数存在FI，肠内喂养少，但给予了足量的肠外营养，使液量和能量可以得到一定程度的保障，随着出生时间的延长，肠内喂养耐受性的改善，奶量虽然逐渐增加，但中重度组ELBWI中PDA持续开放比例高，口服布洛芬人数多，医师喂养不积极，肠内喂养进展缓慢，且通过减少静脉营养的支持来达到限液的目的，更加重了能量供应的不足，导致了生长发育的迟缓，这也体现在中重度BPD组ELBWI的体重增长率明显低于其他两组。在患儿确诊BPD时，三组早产儿的液量和PER均达到指南要求，但能量供应仍偏低，这和ELBWI肠道功能不完善，对高热卡配方奶耐受性有限，临床工作中使用较少有关，也提示我们对于BPD患儿肠内营养的管理和强化仍有待提高。

为了进一步明确液量和能量供应与ELBWI发生BPD的关联性，笔者进行了多元回归分析，结果显示D14总液量和D21肠内热卡高是轻度BPD的保护因素，这和既往研究类似[15-16]。由于本单位中的ELBWI的基本都予以了液量控制，故未发现高液量和BPD发生增多的相关性。但本研究亦未得出其他时点总热卡或肠内热卡高是BPD的保护因素，推测其原因和样本量过少，ELBWI中FI发生率高，生后第1个月尤其是2周内肠内喂养量不足，总热卡偏低有关。除此之外，笔者也发现了有创通气是发生BPD的危险因素，这和既往研究类似[20-21]。

目前，国内外报道的BPD发病率差异很大，这与纳入研究群体的胎龄及出生体重不同，并且与采用不同BPD诊断标准有关。Stoll等[22]研究结果显示，若以纠正胎龄36周仍需用氧治疗作为BPD诊断标准，则胎龄22～28周极早早产儿的BPD发生率为24%～88%。本研究中BPD的发生率较高，为85.7%，考虑和本研究中纳入的ELBWI中SGA占比高，本院医师使用有创通气时间长，VAP发生率高有关。

本研究的不足之处为单中心研究，样本量较少。其次，本研究中ELBWI的肠内喂养不够积极，FI发生率高，且剔除了住院期间非全程积极救治的早产儿，对研究结果有一定影响，有待多中心的大样本的进一步研究。