老年患者血管源性脑白质病变与血游离脂肪酸的相关性研究

吕书悦，李松涛，吴 凡，赵 晴

(吉林大学中日联谊医院 南湖神经内科·吉林省记忆与认知障碍疾病工程实验室，吉林 长春130033)

血管源性脑白质病变(WML)是一种在老年人中常见的影像学改变，在头部MR T1WI上呈低信号、T2WI FLAIR上呈高信号[1]，这一影像学表现首次于20世纪80年代被Hachinski等人用白质疏松症来描述和定义[2]。WML与腔隙性脑梗死、脑微出血、血管周围间隙扩大、脑萎缩共同为脑小血管病(CSVD)的影像学特征。CSVD依据病因可分为：动脉粥样硬化型、散发型脑淀粉样血管病、遗传或基因型小血管病、炎症免疫调节的小血管病等，其中最常见的为动脉粥样硬化型，血管源性WML为其主要的影像学特征之一[3]。随着现代人口老龄化加重，WML即使在无症状人群的磁共振成像中也很常见，因初期症状不明显，容易被人们忽视。随着病变程度加重，可出现认知功能障碍、脑卒中、精神情感异常和运动及平衡功能障碍等[4]，严重影响患者的生活质量，且WML严重程度与全因死亡率相关，病变越重死亡率越高[5]。WML形成的原因尚未完全明确，既往有研究表明WML的形成与动脉硬化及脑血流量有确切关系[6]。目前的研究显示血清游离脂肪酸的改变与动脉硬化相关及脑血流量相关[7]。但关于血游离脂肪酸与WML的研究较少。本文通过研究老年患者血管源性WML与血游离脂肪酸的相关性，进一步分析老年患者血管源性脑白质病变的影响因素，为其诊断、治疗及预后奠定基础。

1 资料和方法

1.1 研究对象

搜集2020年9月-2021年7月在吉林大学中日联谊医院南湖神经内科住院的CSVD患者267例，其中符合纳入标准患者194例。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①所有研究对象符合《中国脑小血管病诊治专家共识》[8]中的诊断标准；②年龄>60岁；③患者均行头颅MRI检查及血游离脂肪酸谱检测，一般资料齐全；④同意并自愿参加研究，患者家属签署知情同意书。

排除标准：①患有除CSVD以外的其它颅内器质性病变；②患有先天精神发育迟缓及先天性精神疾病；③既往有阿尔茨海默病、重度焦虑、抑郁、滥用药物史、颅内肿瘤、脑炎、脑外伤、多发性硬化、遗传代谢疾病；④进行过颅内重大手术合并全身其他脏器严重疾病或生命体征不稳定，不能完成磁共振检查；⑤患者数据资料不完全。

1.3 方法

1.3.1一般资料收集 收集患者年龄、性别，既往是否有高血压病病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸烟史、饮酒史，由经过统一培训的神经内科医生收集临床资料，依照相同的评价方法和记录标准对患者进行临床评估。

1.3.2WML严重程度评估 头颅磁共振采用3.0 T磁共振行头颅MRI，基于MRI影像，评估WML严重程度。根据Fazekas评分标准[9]，评定脑室旁白质病变(PVWMLs)和深部白质病变严重程度(DWMLs)。PVWMLs:0 分(无脑室旁白质病变)；1分(脑室脚旁可见帽状或线状病变)；2分(脑室旁可见晕圈病变)；3分(脑室旁可见不规则病变延伸到深部白质)。DWMLs:0 分(无脑白质病变)；1分(病变呈斑点状)；2分(病变开始融合)；3分(病变大面积融合)。根据患者 Fazekas 量表评分总分将患者分为无WML组(0分，Grade 0)，轻度 WML组(1-2 分，Grade 1)，中度 WML组(3-4 分，Grade 2)，重度 WML组(5-6 分，Grade 3)。所有患者WML严重程度由2名具有高级职称的 MRI 资质的医生完成影像学诊断，当结果存在争议时，经过讨论决定。

1.3.3实验室结果收集 收集患者入院第2天空腹情况下的血化验指标：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血同型半胱氨酸(HCY)和血游离脂肪酸谱。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 实验组和对照组一般资料及血游离脂肪酸分析

本研究共纳入194例病人，根据Fazekas 量表评分总分将患者分为Grade 0有60例、Grade 1有42例、Grade 2有48例、Grade 3有44例行一般资料和血游离脂肪酸的统计描述。其中吸烟史、高血压病史、年龄、HCY、月桂酸、山嵛酸、花生酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸存在明显差异(P<0.05)，见表1，2。

表1 WMH 一般临床资料分析(n,%)

表2 血游离脂肪酸与不同程度WML的比较

2.2 血游离脂肪酸与WML分级的相关性分析

将血游离脂肪酸与WML分级行相关性分析，其中月桂酸(r=-0.314，P<0.001)、山嵛酸(r=-0.164，P=0.022)、硬脂酸(r=0.182,P=0.011)，二十二碳六烯酸(r=0.149，P=0.038)，二十碳五烯酸(r=-0.167,P=0.020)存在相关性(P<0.05)，见表3。

表3 血游离脂肪酸与不同程度WML的相关性分析

2.3 不同程度WML的多因素logistic回归分析

进一步行多因素logistic回归分析显示年龄、高血压病史、月桂酸、HCY、硬脂酸与WML严重程度存在独立相关性，见表4。

表4 不同程度WML的多因素回归分析

3 讨论

本项研究发现，在血管源性WML的患者中，高龄、既往有高血压病病史、血同型半胱氨酸越高、血液中月桂酸越低和硬脂酸越高的患者，WML程度越重。

WML的患病率随着年龄的增长而增加，60岁左右发生率为10%到20%，90岁以上患者发生WML的接近100%[10]。年龄增长可加重动脉硬化，已是公认的WML的危险因素，本项研究与既往的研究结果一致。高血压使脑小动脉硬化，脂质透明变性和纤维素样坏死，导致血管壁增厚、血管狭窄，脑白质区域血流量减少及灌注不足[11]。同时高血压病还可引起血脑屏障(BBB)受损，现已被证明BBB受损是WML发生的危险因素[12]。并且BBB受损可致血管壁通透性增加，导致组织水肿，继发的炎症反应进一步加重WML[13]。在本项研究中，既往有高血压病史是WML严重程度的独立危险因素，与既往的研究结果相符。高同型半胱氨酸血症一直被认为是脑血管病的高危因素，HCY可作用于脑小血管，通过氧化应激、炎症反应等相关机制，导致血管内皮功能障碍，促进血管粥样硬化及血栓形成导致WML[14]。近年来多项研究结果提示高同型半胱氨酸血症也是WML的危险因素[14-15]，本项研究与既往研究结果一致。

血游离脂肪酸可分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸，反映机体脂代谢、糖代谢及内分泌功能状态，目前多项研究发现游离脂肪酸不仅为营养所需，与多种慢性疾病的发生发展存在密切相关[16]。关于血游离脂肪酸与脑梗死的相关性已有较多学者研究，但与血管源性WML的相关研究仍较少。本项研究检测了纳入患者的血游离脂肪酸，分析后得出月桂酸、硬脂酸与WML严重程度存在独立相关性。月桂酸，又称十二烷酸，属于饱和脂肪酸。它的分子式是C12H24O2,由12个碳组成，被归类为中链脂肪酸，可以从椰子油、棕榈仁油和全叶海棠籽油中分离得到[17]。月桂酸虽然属于饱和脂肪酸，但可以降低胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值，其在降低心血管疾病的风险比其他饱和脂肪酸更低。除了降脂效果外，月桂酸的摄入还可以改善小鼠和人体研究中的凝血功能和抗氧化状态[18]。ADAMTS-1为一种金属蛋白酶，可引起炎症反应、损害内皮细胞、致使动脉粥样硬化，与血管损伤相关[20]。Melissa-Hui-Ling等人[19]的研究表明，月桂酸可以通过下调ADAMTS-1基因表达，使ADAMTS-1减少。因此月桂酸使ADAMTS-1产生减少，抑制了动脉粥样硬化的过程，而WML形成与动脉粥样硬化密不可分。既往的研究表明，月桂酸可以诱导的细胞外信号调节激酶磷酸化使星形胶质细胞中的脑源性神经营养因子(BDNF)升高[21]，而BDNF能减少血管源性的WML[22]。胰岛素抵抗(IR)是WML的发病机制[23]，而月桂酸可增加机体对胰岛素的敏感性，降低IR[24]，减轻WML。综上，可推断出月桂酸是WML形成中的保护性因素，月桂酸水平升高可减轻WML。椰子油中的主要脂肪酸为月桂酸，因此推测增加椰子油的摄入对延缓WML的形成应具有一定作用[25]。硬脂酸,又称十八烷酸,为一种饱和脂肪酸，分子式为CH3(CH2) 16COO[26]。早在1994年就有研究表明硬脂酸可通过激活XII因子和诱导血小板聚集使血液呈高凝状态，硬脂酸水平与动脉粥样硬化相关[27]。胰岛β细胞长期暴露于高浓度的硬脂酸中会导致其功能障碍[28]，使体内血糖水平升高，增加IR，介导WML形成；而血管内皮细胞长期暴露于硬脂酸中可激活核因子κB，诱导血管壁炎症反应，促进血管粥样硬化[29]。因此硬脂酸为WML的危险因素，这与本研究结果一致。

在血游离脂肪酸指标中，本研究只得出月桂酸、硬脂酸为WML相关的独立因素，未证实其他血游离脂肪酸为WML的独立因素。这可能为本研究为单中心的临床研究，病例数相对较少。因此还需行多中心大样本的队列研究进一步探讨WML与血游离脂肪酸的关系。

综上所述，本研究探讨了老年患者血管源性WML与血游离脂肪酸的关系，得出年龄、高血压病史、月桂酸、HCY、硬脂酸是WML严重程度的独立危险因素。血液中月桂酸越低、硬脂酸越高，WML越重。月桂酸与硬脂酸可在一定程度上反映WML程度，在临床上具有预测价值，为WML的诊断及治疗提供新的思路。