血浆生长分化因子15在帕金森中的诊断价值及与临床分期的相关性研究

杨明刚,徐传英,吴 晗,李 震,崔桂云

(徐州医科大学附属医院 神经内科,江苏 徐州221006)

目前帕金森病的诊断主要依靠临床表现，而即使严格按中国帕金森病诊断标准(2016版)，仍有较高的误诊率[1]。目前相关辅助检查如：间碘苄胍(metaiodoenzylguanidine,MIBG)、单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)、脑脊液中α-突触核蛋白(α-synuclein)、DJ-1蛋白等检测过程复杂且基层医院均不具备条件。因此寻找简单、有效的血液标志物协助帕金森的诊断是目前很多学者追求的目标[2-3]。本研究旨在通过ELISA法检测血浆中血浆生长分化因子15(Growth differentiation factor 15，GDF-15)浓度在帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者及健康人群中的水平，探讨上述标记物水平是否与PD患者存在相关性，且在不同分期的PD患者是否存在差异性，为PD患者的诊断提供辅助手段，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年10月至2021年6月期间徐州医科大学附属医院的60例PD患者作为研究组，另外选择于徐州医科大学附属医院体检中心进行体检的100例健康者作为对照组。2组基础资料见表1所示。由表1所示数据可知，2组在性别、年龄、BMI、高血压史、糖尿病史方面的差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表1 2组基础资料比较

1.2 纳入及排除标准入选标准：①均符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》推荐的PD诊断标准；②年龄在60-80岁之间；③可在医护人员指导下理解完成本研究相关量表的评估；④患者或家属知情，自愿签署同意书。排除标准：①脑外伤、药物等因素引发的继发性PD；②合并冠心病、房颤、心功能不全患者；③失语、谵妄、精神障碍等影响认知功能的疾病；④合并高血压、糖尿病、肺部疾病；⑤急、慢性炎症，肿瘤；⑥慢性肾脏疾病。

1.3 血浆GDF-15水平检测方法对照组与研究组入选对象于清晨空腹状态下抽取静脉血5.0 ml，以2 500 rpm转速下离心15 min，将上层血浆加以收集，并置于-80℃温度条件下进行保存、待测。GDF-15水平采用酶联免疫吸附法进行测定分析。

1.4 病情严重程度评估采用Hoehn- Yahr分期方法对患者病情严重程度进行评价[4]，其中轻度为H-Y分期Ⅰ-Ⅱ期，中度为H-Y分期Ⅲ期，重度为Ⅳ-Ⅴ期。

1.5 两大评价量表(1)简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[5]对患者总体认知功能加以评价，满分为30分。MMSE量表评分越高，患者认知功能越佳。(2)蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[6]，主要是以MMSE量表为基础，对轻度认知功能障碍者加以筛查，满分为30分，分值越高，表明患者认知功能越佳。

2 结果

2.1 对照组与研究组血浆GDF-15水平对比研究组血浆GDF-15水平显著高于对照组，且随着病情的加重，患者血浆GDF-15水平显著升高(P均<0.05)，见表2。

表2 对照组与研究组血浆GDF-15水平比较

2.2 对照组与研究组MMSE及MoCA评分对比研究组MMSE及MoCA评分显著小于对照组，且随着病情的加重，患者MMSE及MoCA评分显著下降(P均<0.05)，见表3。

表3 对照组与研究组MMSE及MoCA评分比较分)

2.3 PD患者MMSE及MoCA评分与血浆GDF-15水平相关关系分析经相关性分析，PD患者MMSE及MoCA评分与血浆GDF-15水平呈负相关性(r值分别为-0.9165、-0.7645，P均<0.05)。见下图1和2所示。

图1 PD患者MMSE 评分与血浆GDF-15水平的相关性

图2 PD患者MoCA评分与血浆GDF-15水平的相关性

3 讨论

PD是目前全球第二大神经系统退行性疾病，临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状[7]。据文献报道，在新诊断的PD患者中有24%的患者存在认知功能障碍[8]。PD突出的病理改变是由多种原因(环境、遗传、老化、免疫炎症、氧化应激、线粒体功能紊乱等)导致的中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体(Lewy body)。

生长分化因子15(GDF-15)属于转化生长因子β超家族的一员。正常生理状态下，GDF-15表达水平较低。而炎症、损伤或氧化应激时，可通过P53等转录因子途径，诱导GDF-15表达，从而发挥其抗炎、抗凋亡等效应。动物实验证明，GDF-15对黑质纹状体多巴胺能神经元具有保护作用[9]。既往研究证实：脑损伤以及脑血管相关疾病会诱使血浆GDF-15阳性表达率显著升高[10]。唐蕴怡等[11]采用文献综述的方法，提出了帕金森的发病原理主要为膜离子通道受阻所致。而王昶颖[12]通过大鼠基础实验，得出了GDF-15具有调节大鼠小脑颗粒神经元膜离子通道表达的重要功能，其在大脑神经中枢系统中扮演十分重要的角色，恰好印证了上述研究结果。但是，目前临床上尚需对GDF-15在神经系统中的重要作用的具体机制进一步研究。

在本研究中，研究组血浆GDF-15水平显著高于对照组，且随病情加重，水平不断升高。这提示：GDF-15能够对帕金森病情具有一定的促进作用，其机制可能为：GDFl5是一种重要的氧化应激损伤调节因子，主要在巨噬细胞表达[13-14]，当受到炎症、损伤、氧化应激等因素刺激时，GDFl5表达升高。当PD发病时，在患者脑脊液及外周血中均有炎性因子的表达(如IL-1β、TNF-α、IL-2等)，均可以诱导GDFl5的表达[15-16]。鉴于GDFl5在动物PD模型中对多巴胺神经元的保护作用，我们推测在本实验中PD患者血清GDFl5水平升高，可能是对炎症反应的一种反馈作用，这与其他研究证实的GDFl5在中枢系统内是一种针对炎症和损伤反应性增高的抗炎因子一致[17]。Jiang 等[18]研究显示神经退行性疾病如阿尔茨海默病患者 GDF-15 水平高于正常对照组。从表2得知，研究组MMSE及MoCA评分低于观察组，且随病情的加重，认知功能不断下降，其机制可能由于多巴胺在脑内参与前额叶皮层的认知功能调节，帕金森患者出现多巴胺的减少会导致前额叶功能紊乱，从而影响了患者的认知功能。

综上所述，血浆GDF-15对PD具有一定的临床诊断价值，其与H-Y分期呈正相关性，与神经功能评分呈负相关性，能够为PD的临床诊疗提供一定的依据。

作者简介：杨明刚(1979-)，男，副主任医师，研究生在读，主要从事帕金森方向临床和科研工作。