不同剂量氯吡格雷对急性脑梗死患者FDP、Hcy、CRP水平及预后的影响

刘虹，崔长富，尹周，刘维，张新英

1.兵器工业五二一医院神经内科，陕西 西安 710065；2.西安长安医院神经内科，陕西 西安 710016

脑血管疾病是严重威胁人类健康的疾病之一。脑卒中是最常见的脑血管疾病，已成为我国居民死亡的主要原因之一，也是致残的首位原因[1-2]。急性脑梗死是一种缺血性脑卒中，具有发病率高、致残率高的特点，给国家和社会造成巨大的经济负担[3-4]。急性脑梗死的发病机制极为复杂，其病因可能是血管、血液动力学等的异常变化造成大脑动脉狭窄和堵塞，导致大脑缺血、缺氧所致的脑组织缺血性坏死或软化现象，主要危险因素有高血压、糖尿病、高血脂、冠心病以及吸烟、饮酒、肥胖等[5-6]。目前，抗血小板药物在急性脑梗死的临床治疗中起着至关重要的作用[7]。氯吡格雷是一种不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶类抗血小板药物，可通过阻断二磷酸腺苷与血小板P2Y12受体结合，达到抑制血小板聚集目的[8]。近几年，氯吡格雷已被广泛应用于缺血性脑血管疾病、冠心病以及动脉粥样硬化血栓疾病等的防治，但氯吡格雷在治疗急性脑梗死过程中会增加出血、血小板减少、肝功能损伤等不良事件的风险[9]。近年来，国内外关于氯吡格雷抗血小板治疗效果的研究较多，而不同剂量氯吡格雷的治疗效果与安全性研究相对较少。本研究主要探究不同剂量氯吡格雷对急性脑梗死患者的疗效和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月至2020年4月期间兵器工业五二一医院收治的102例符合以下纳入和排除标准的急性脑梗死患者为研究对象。纳入标准：①符合脑血管疾病分类及诊断标准[10]，经颅脑影像学资料证实，确诊为急性脑梗死；②均为初诊患者，发病至入院时间均＜48 h；③年龄18～75岁；④无既往氯吡格雷用药史。排除标准：①凝血功能障碍者；②有既往心肌梗死史；③合并血液系统疾病者；④严重心、肝、肾功能不全者；⑤药物过敏史者；⑥合并肿瘤患者及严重颅内感染者。按照随机数表法将患者分为常规剂量组和大剂量组，每组51例。两组患者的性别、年龄、既往病史、梗死部位等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者知情并签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

一般资料男/女年龄(岁)糖尿病史高血压史饮酒史吸烟史梗死部位基底节区半卵圆中心放射冠其他位置常规剂量组(n=51)28(54.90)/23(45.10)51.23±10.45 11(21.57)19(37.25)22(43.14)9(17.65)23(43.14)17(33.33)8(15.69)3(5.88)大剂量组(n=51)30(58.82)/21(41.18)52.48±11.18 13(25.49)22(43.14)20(39.22)11(21.57)24(47.06)18(35.29)6(11.76)3(5.88)t/χ2值0.160 0.583 0.218 0.367 0.162 0.249 0.336 P值0.689 0.561 0.641 0.545 0.687 0.618 0.853

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予镇静、降压、神经保护、改善微环境等对症治疗，治疗方法及临床护理均相同。在此基础上，两组患者均给予硫酸氢氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，规格25 mg×20片/盒)口服治疗，其中常规剂量组75 mg/次，1次/d，大剂量组150 mg/次，1次/d，两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标与评价方法 ①神经功能[11]：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)从意识水平、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体协调、感觉、语言和知觉感等方面进行评估，该量表共包含11个项目，总分42分，评分越高说明神经功能缺损越严重。②纤维蛋白原降解产物(FDP)、同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)水平：于治疗前后采集两组患者空腹晨静脉血约3 mL，以2 500 r/min离心分离后，采用酶循环法检测Hcy水平，采用酶联免疫吸附法检测FDP及CRP水平。③血小板聚集率及D-D水平：于治疗前后采集两组患者空腹晨静脉血约3 mL，分离后采用光学比浊法测定血小板聚集率，采用免疫比浊法测定D-二聚体(D-D)水平。④短期梗死复发率：治疗结束后随访1年，统计两组患者的复发情况，复发率=复发例数/总例数×100%。⑤不良反应：比较两组治疗期间及治疗后出现的不良事件，包括肠胃道出血、皮肤发痒、血小板减少、荨麻疹等。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料比较行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的神经功能比较 治疗前，两组患者的NIHSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的NIHSS评分均明显下降，且大剂量组明显低于常规剂量组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的神经功能比较(±s，分)

表2 两组患者治疗前后的神经功能比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别常规剂量组大剂量组t值P值例数51 51治疗前12.67±2.36 12.49±2.51 0.373 0.710治疗后7.48±1.88a 4.69±1.08a 9.190 0.000 NIHSS评分

2.2 两组患者治疗前后的FDP、Hcy、CRP水平比较 治疗前，两组患者的FDP、Hcy、CRP水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的FDP、Hcy、CRP水平均下降，且大剂量组患者的上述指标明显低于常规剂量组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的FDP、Hcy、CRP水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的FDP、Hcy、CRP水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别常规剂量组大剂量组t值P值例数51 51治疗前4.77±1.03 4.56±0.96 1.065 0.289治疗后3.39±0.88a 2.14±0.32a 9.533 0.001治疗前22.25±3.18 22.49±3.65 0.354 0.724治疗后18.77±4.35a 15.32±4.02a 4.160 0.001治疗前11.12±2.32 11.26±2.56 0.289 0.773治疗后9.31±2.47a 6.56±1.24a 7.106 0.001 FDP(g/L) Hcy(μmol/L) CRP(mg/L)

2.3 两组患者治疗前后的血小板聚集率及D-D水平比较 治疗前，两组患者的血小板聚集率、D-D水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的血小板聚集率、D-D水平均明显降低，且大剂量组明显低于常规剂量组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较(±s，%)

表4 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较(±s，%)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别常规剂量组大剂量组t值P值例数51 51治疗前68.89±10.36 68.02±10.51 0.421 0.675治疗后59.97±9.64a 48.69±9.18a 6.051 0.001治疗前182.25±13.18 178.49±13.65 1.415 0.160治疗后148.77±11.35a 125.32±11.02a 10.586 0.001血小板聚集率(%) D-D(μg/L)

2.4 两组患者的短期梗死复发率及不良反应比较 大剂量组患者的短期梗死复发率为1.96%，略低于常规剂量组的5.88%，不良反应发生率为19.61%，略高于常规剂量组的11.76%，但组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

表5 两组患者短期梗死复发率及不良反应比较[例(%)]

3 讨论

急性脑梗死是常见的脑血管疾病，占全部脑血管疾病的70%左右[12]，是一种因局部脑血流中断、缺血、缺氧导致的局部脑组织坏死引起的神经功能损伤[13]。我国每年有约300万例新发脑梗死患者，且呈逐年增高的趋势，是造成中国人群死亡的主要原因之一[14]。尽管急性脑梗死病情进展较快，但随着我国近几年医疗技术水平的不断提高，在控制脑梗死方面已取得突破性进展。相关研究表明，急性脑梗死患者体内存在诸多激活血小板因素，会使血液处于高凝状态，从而增加血栓发生的风险。因此，临床常以抗血小板聚集为主要治疗手段[15]。氯吡格雷属于第二代噻吩吡啶类化合物，其半衰期为7～8 h，主要经肾脏排泄，血药浓度在给药4～7 d后达到峰值，因此最大抑制作用持续时间较长，一般3个月以上[16-17]；且氯吡格雷本身并无活性，需要吸收转化为活性状态，因此抑制血小板聚集具有不可逆性。目前氯吡格雷已在脑梗死的治疗和预防中得到广泛应用，并取得一定的成效，但氯吡格雷用药剂量的选择仍存在较大争议。基于此，本研究探究了不同剂量氯吡格雷对急性脑梗死患者的治疗效果及安全性。

研究结果显示，治疗后两组NIHSS评分均下降，且大剂量组显著低于常规剂量组，提示常规剂量和大剂量氯吡格雷均能改善患者神经功能，但大剂量改善效果更显著。可能机制为氯吡格雷作为血小板聚集抑制剂，通过选择性不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体结合，抑制血小板聚集而防止血栓形成。另有研究报道氯吡格雷可通过降低Caspase-3及PDCD-5凋亡因子，从而较大程度减低神经细胞的凋亡情况，张继中等[18]研究组也得出一致结论，提示大剂量氯吡格雷对血小板聚集的抵抗作用可能更强。进一步研究结果显示，大剂量组血小板聚集率、D-D水平明显低于常规剂量组，进一步说明大剂量组的抗血小板聚集作用更强，可能因为大剂量氯吡格雷血药浓度达到峰值所需时间更短，抗血小板聚集作用持续时间更长。凝血/纤溶系统失衡在急性脑梗死的发生、发展和转归中具有重要作用。FPD是纤溶酶降解纤维蛋白原或纤维蛋白后的产物片段，可间接反映纤溶酶的活性[19]，在血栓形成过程中纤溶系统会被激活，生成纤溶酶致纤维蛋白原降解生成FPD，因此FPD升高提脑梗死状态。本研究结果显示，治疗后两组FPD均降低，且大剂量组FPD较常规剂量组更低，说明氯吡格雷对血栓形成具有一定抑制作用，大剂量抑制作用更明显。CRP作为一种炎性因子，Hcy作为炎症反应刺激物，两者能够反映急性脑梗死患者的炎症水平及缺血程度[20]。本次研究发现，治疗后两组CRP、Hcy水平均降低，且大剂量组各水平较常规剂量组更低，提示大剂量氯吡格雷抗炎作用更明显。结果进一步显示，大剂量组短期梗死复发率低于常规剂量组，不良反应高于常规剂量组，但组间比较差异无统计学意义，说明不同剂量氯吡格雷在短期预后效果及安全性方面无明显差别，可能因样本数量不足，具体仍需进一步研究。

综上所述，不同剂量氯吡格雷均可以降低急性脑梗死患者的血小板聚集，促进神经功能的恢复，抑制血栓形成并减轻炎症反应，且大剂量氯吡格雷效果更显著，此研究可为特殊人群的氯吡格雷药物剂量提供选择。但两种剂量短期预后效果和不良反应并无差别，后续仍需要大样本量进行前瞻性研究证实。