利拉鲁肽联合胰岛素及二甲双胍治疗初诊2型糖尿病的疗效及对患者血清Hcy、CysC、hs-CRP水平及糖脂代谢的影响

石敏，王琼，李文娟，李晓苗

空军军医大学第一附属医院内分泌代谢科，陕西 西安 710032

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，行为习惯、饮食习惯及遗传等是其主要致病因素[1]。2型糖尿病在糖尿病中占比较大，约为90%，其主要由胰岛素抵抗导致。然而这类病患并没有完全丧失胰岛功能，只是胰岛素作用被减弱。一些患者胰岛素的分泌量增加，仅仅是胰岛素能力处于相对匮乏的状态[2]。因此，对于初诊2型糖尿病患者需以延迟减弱胰岛功能为主，药物降糖是其主要治疗方式。胰岛素强化干预为初诊2型糖尿病病患治疗的高效方式，能够使一些患者于用药后的较长时间内无需药物干预就能使血糖维持在正常水平，也被称为2型糖尿病蜜月期[3]。然而长时间使用胰岛素会使患者体型发生变化、体质量增加，且肥胖也会提高出现心脑血管意外的概率[4]。二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线用药，效果显著[5]。利拉鲁肽属于新型的GLP-1类似物，不仅能有效控制血糖，还能够使β细胞功能改善、体质量得到控制及低血糖发生率降低[6]。基于此，本研究旨在探讨利拉鲁肽联合胰岛素及二甲双胍治疗初诊2型糖尿病的疗效及其对患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平及糖脂代谢的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月至2021年11月于空军军医大学第一附属医院内分泌代谢科治疗的176例初诊2型糖尿病患者为研究对象。纳入标准：①与2型糖尿病诊断标准相符[7]；②属于初诊者，即之前没有服用过任何降糖药物；③能够正常交流、沟通。排除标准：①合并严重的全身性疾病者；②有药物过敏史者；③伴有糖尿病急性并发症者；④伴有重度感染者。按照随机单双数法将患者分对照组(单数)和研究组(双数)各88例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

组别对照组研究组χ2/t值P值例数88 88年龄(岁)48.53±5.26 49.21±5.77 0.817 0.415男49(55.68)47(53.41)女39(44.32)41(46.59)0.092 0.762高血压26(29.55)28(31.82)0.107 0.744高血脂34(38.64)35(39.77)0.024 0.877性别

1.2 治疗方法 对照组患者用胰岛素与二甲双胍(商品名：格华止；规格：0.5 g/片；中美上海施贵宝制药有限公司生产)治疗：三餐前皮下注射门冬胰岛素，睡前皮下注射地特胰岛素，此外，口服二甲双胍，每次0.5 g，3次/d。研究组患者在对照组治疗的基础上使用利拉鲁肽(规格：18 mg/支；丹麦诺和诺德制药公司生产)治疗：1～7 d，每天皮下注射0.6 mg；若没有严重不良反应，8～14 d，每天皮下注射1.2 mg；15 d～治疗结束，每天皮下注射1.8 mg。治疗过程中若胃肠道不良反应严重，则退回到耐受剂量。两组患者均治疗1个月。治疗1个月后评价疗效。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效[7]：显效，糖化血红蛋白(HbA1c)与血糖水平均正常，且相对稳定；有效，HbA1c不足9.0%，空腹血糖介于6.0～7.8 mmol/L，餐后2 h血糖介于7.8～10.0 mmol/L；无效，血糖与HbA1c未达到上述标准。总有效率为显效率与有效率之和。(2)Hcy、Cys C、hs-CRP、空腹血糖、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)水平：采集所有患者治疗前后肘静脉血5 mL，转速、半径分别设置为3 000 r/min、15 cm，保持10 min，将血清分离，存于-70℃的环境中待检。Hcy、Cys C选择酶联免疫吸附法检测，hs-CRP选择免疫比浊法检测，空腹血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、HDL、TG使用全自动生化分析仪检测。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 研究组患者的治疗总有效率为96.59%，明显高于对照组的81.82%，差异有统计学意义(χ2=9.971，P=0.002＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比较 治疗前，两组患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平明显低于治疗前，且研究组患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别对照组研究组t值P值例数88 88治疗前13.65±3.18 13.81±2.92 0.348 0.729治疗后9.03±1.47a 7.40±1.31a 7.766 0.001治疗前3.81±0.46 3.85±0.41 0.609 0.543治疗后2.46±0.49a 1.35±0.30a 18.124 0.001治疗前4.81±0.39 4.76±0.53 0.713 0.477治疗后3.38±0.33a 2.20±0.27a 25.961 0.001 Hcy(μmol/L) Cys C(mg/L) hs-CRP(mg/L)

2.3 两组患者治疗前后的糖脂代谢水平比较 治疗前，两组患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、HDL、TG水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、TG水平明显低于治疗前，HDL水平明显高于治疗前，且研究组患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、TG水平明显低于对照组，HDL水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的糖脂代谢水平比较(±s，mmol/L)

表4 两组患者治疗前后的糖脂代谢水平比较(±s，mmol/L)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别对照组研究组t值P值例数88 88治疗前9.04±0.79 9.13±0.82 0.742 0.459治疗后6.91±0.38a 6.23±0.41a 11.411 0.001治疗前12.18±1.39 12.30±1.25 0.602 0.548治疗后9.25±0.96a 8.08±0.74a 9.055 0.001治疗前4.30±0.66 4.31±0.61 0.104 0.917治疗后3.54±0.59a 2.61±0.44a 11.854 0.001治疗前6.29±1.19 6.31±1.26 0.108 0.914治疗后4.80±0.67a 3.84±0.70a 9.294 0.001治疗前1.09±0.07 1.07±0.09 1.645 0.102治疗后1.26±0.13a 1.56±0.15a 14.178 0.001治疗前2.79±0.41 2.76±0.38 0.503 0.615治疗后2.31±0.19 1.77±0.23 16.980 0.001空腹血糖 餐后2 h血糖 LDL HDL TG TC

3 讨论

目前我国18岁及以上人群患有糖尿病的概率为11.2%[7]，2型糖尿病主要是由于胰岛素抵抗及胰岛β细胞的功能衰退引发[8]。治疗2型糖尿病的原则是纠正代谢紊乱、消除症状、降低血糖浓度，常见药物主要包括双胍类、磺脲类、胰岛素及α葡萄糖苷酶抑制剂等[9]。

胰岛素强化治疗能够使初次确诊的2型糖尿病患者的血糖水平在短时间内控制到正常水平，进而使由于胰岛β细胞功能衰退造成的胰岛素水平降低得到弥补[10]。然而大部分初诊2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，长时间使用胰岛素不仅会使患者体质量上升，还可能造成外源性高胰岛素血症，加速大血管事件的发生发展，不利于长期控制血糖[11]。联合其他作用机制的药物对初诊2型糖尿病患者进行干预为当前治疗的新思路。

二甲双胍可以降低肝脏葡萄糖输出，加快其他组织、脏器消耗及吸收血液内的葡萄糖的速度，从而使血糖水平降低，同时，它能够加速合成糖原与脂肪，从而使人体的胰岛素抵抗状况改善，提升机体对胰岛素的敏感度[12]。利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽类药物，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，使胃肠蠕动降低、肠胃排空延缓、餐后血糖波动减少，同时还能干预神经中枢，使饱腹感增加，进而降低食欲[13]。除此之外，利拉鲁肽能够使胰岛β细胞增殖分化加快，延缓细胞凋亡，最终使胰岛β细胞功能增强。贺菲菲等[14]的研究表明，利拉鲁肽能够有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的血糖水平，同时能有效改善血脂代谢水平。本研究显示，通过利拉鲁肽联合胰岛素及二甲双胍治疗的初诊2型糖尿病患者的血糖、LDL、TC、TG水平均明显低于胰岛素和二甲双胍治疗的患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)。说明利拉鲁肽联合胰岛素及二甲双胍能够使糖脂代谢维持到正常水平。利拉鲁肽改善糖脂代谢水平的作用机制是它可以对人体的免疫信号传导、炎症状态进行影响。2型糖尿病患者因为胰岛素不足或胰岛素抵抗，使Hcy不能正常代谢，使Hcy表达升高。Hcy对血管内皮、平滑肌细胞、血小板、凝血因子等发挥作用而导致血管病变，进而使血管疾病的发生率增加。Cys C能够较好地反映肾小球滤过率水平，研究表明，2型糖尿病病患的CysC表达水平高于健康者[15]。hs-CRP表达的提升同机体血管内皮细胞损坏程度息息相关，它能够诱导纤溶酶原激活物-1表达，使血管内皮细胞的损坏程度加剧。2型糖尿病患者机体hs-CRP水平的提升是因为其体内较高的血糖水平刺激氧化应激，一方面使肝细胞加快合成与释放hs-CRP，另一方面使胰岛素抵抗作用加剧，促进炎症反应。本研究结果表明，利拉鲁肽联合胰岛素及二甲双胍能够降低初诊2型糖尿病患者体内的Hcy、CysC和hs-CRP水平。

综上所述，利拉鲁肽联合胰岛素及二甲双胍治疗初诊2型糖尿病能明显改善患者的血清Hcy、CysC、hs-CRP及糖脂代谢水平，临床治疗效果显著，值得推广应用。