补阳还五汤治疗气虚血瘀证内囊预警综合征的短期临床疗效

王佳君，肖展翅

Donnan等[1]1993年首先提出内囊预警综合征的概念，内囊预警综合征是一种特殊类型的脑血管病综合征，是短暂性脑缺血发作(TIA)的一种亚型。虽然内囊预警综合征发生率较低，但内囊部位继发梗死率较高。内囊预警综合征发病机制尚未明确[2]，且国内外尚无公认的治疗方案或明确指南，已报道的治疗方法主要包括抗凝、抗血小板、大剂量他汀、扩容升压、溶栓及介入等，但疗效不一[3]。补阳还五汤可改善气虚血瘀证急性缺血性脑卒中病人神经功能缺损症状，降低中医证候积分，提高日常生活活动能力[4-5]。有关补阳还五汤治疗内囊预警综合征临床疗效的报道较少。本研究观察补阳还五汤治疗内囊预警综合征的短期临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2021年12月在长江大学附属黄冈市中心医院卒中中心收治的、符合内囊预警综合征诊断标准的病人99例，将所有病人随机分为观察组(49例)和对照组(50例)。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究方案经黄冈市中心医学伦理委员会审核批准(批件号2019-014)，病人或家属均签署知情同意书。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 内囊预警综合征西医诊断标准：入院前24 h内发生≥3次重复、刻板的运动或感觉功能障碍，未合并皮质症状；累及面部、上肢或下肢2个或以上部位；发作间期症状完全恢复，扩散加权成像(DWI)检查阴性[6]。中医诊断标准：参照1993年中国中医药学会内科学会脑病专业委员会第六次学术会议，国家中医药管理局脑病急症协作组第二次会议制订的《中风病先兆证诊断与疗效评定标准》[7]中的气虚血瘀证诊断标准；病例资料完整。

1.2.2 排除标准 急性脑梗死、脑出血、蛛网膜下隙出血；后循环短暂性脑缺血发作；癫痫发作病人；严重全身性疾病及心、肝、肾功能障碍；既往活动性溃疡、血液相关疾病或肿瘤病史；心房颤动病史。

1.3 治疗方法 对照组给予双重抗血小板聚集(首次负荷剂量阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷300 mg嚼服，之后每日清晨空腹口服阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷75 mg)，他汀降脂稳定斑块，控制血压、血糖及对症治疗。观察组在对照组基础上加服补阳还五汤，组方：黄芪60 g，当归尾10 g，赤芍10 g，地龙10 g，川芎10 g，红花5 g，桃仁10 g。每剂400 mL，由长江大学附属黄冈市中心医院中药房专人煎制，分早、晚两次饭后温服或鼻饲。两组疗程均为21 d。两组治疗期间，禁止使用治疗方案外药物，包括活血化瘀类中药汤剂、中成药等；治疗过程中，出现消化道症状、其他部位出血、药物过敏等不良反应，停用抗血小板聚集药物，并进行对症处理。

1.4 观察指标

1.4.1 临床急性脑血管事件指标 分别统计两组治疗21 d后TIA发作次数，记录进展为急性脑梗死病人例数。神经缺损症状≤1 h自行缓解判断为TIA发作1次；神经缺损症状>1 h，但≤24 h，立即复查颅脑DWI，DWI阴性判断为TIA发作1次，DWI阳性判断为急性脑梗死；神经缺损症状>24 h，判断为急性脑梗死。

1.4.2 血液流变学指标 两组治疗前、治疗21 d后取抗凝血，采用全自动血液流变仪测定全血黏度和血浆黏度。

1.4.3 安全性指标 观察治疗期间是否发生消化道出血、泌尿系统出血、鼻出血、皮下出血等其他出血性病变，有无恶心、呕吐、腹痛、过敏性皮疹等不良反应。

2 结 果

2.1 两组治疗21 d后TIA发作次数、脑梗死发生率比较 观察组治疗21 d后TIA发作次数少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组中3例(6.12%)病人颅脑DWI发现新发脑梗死病灶，对照组中7例(14.00%)病人进展为急性脑梗死，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗21 d后TIA发作次数、脑梗死发生率比较

2.2 两组治疗前后全血黏度、血浆黏度比较 治疗前，两组全血黏度、血浆黏度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组全血黏度、血浆黏度较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后全血黏度及血浆黏度比较(±s) 单位：mPa·s

2.3 安全性分析 两组均未发生泌尿系统出血、鼻出血及药物不良反应。观察组上腹不适3例，紫癜2例；对照组上腹不适2例，紫癜2例，给予对症处理后均缓解。两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

内囊预警综合征是一种24 h内出现3次以上短暂性运动和(或)感觉障碍，且无皮质受累表现的急性脑血管病综合征，易进展为内囊梗死[1]。有研究表明，若无有效的干预措施，7 d内急性脑梗死发生率约为60%，且临床远期预后不佳[8-9]。内囊预警综合征的发病机制尚未明确，因此临床缺乏针对性、有效、安全的治疗策略。已发表的各项临床研究中，尝试单独抗血小板聚集、双重抗血小板聚集、抗凝、补液扩容、静脉溶栓等不同方法积极治疗内囊预警综合征，疗效不佳，暂无治疗方式可改变内囊预警综合征病人不良预后。Lalive等[10]报道了6例内囊预警综合征病人，间歇性降压后，其中4例发生了脑梗死，间歇性降压可能是临床情况恶化及发生脑卒中的关键危险因素，推测内囊预警综合征发病机制与血液流变学相关，改善血液流变学可为临床治疗内囊预警综合征提供新思路。

内囊预警综合征属于中医学“中风先兆”范畴，其中气虚血瘀型多见[11]，气虚是发病基础，血瘀是主要病机，气虚为本，血瘀是标，正气亏虚，推动无力，气机失调，瘀血内停，阻滞经脉、清窍而发。补阳还五汤中君药为黄芪，臣药为当归，桃仁、红花、赤芍、川芎、地龙共为佐药，全方不仅可补经脉瘀阻之血虚，而且活血不伤血，意在补气生血，共奏益气活血通络之功。现代药理研究显示，黄芪所含苷类成分通过调节能量代谢，改善脑组织缺血损伤[12]，其中主要有效成分黄芪甲苷可增强脑缺血大鼠再灌注的神经保护作用，减轻脑组织缺血损伤[13]。当归多糖是当归的主要活性物质，可减轻缺血再灌注大鼠模型脑组织炎症反应，有利于脑神经功能恢复[14]。桃仁可改善各种证型大鼠模型全血黏度和脑血流灌注，减轻脑缺血、缺氧的损害[15]。红花中红花多糖可减轻缺血脑组织炎症反应，抑制炎性因子表达，减轻脑细胞凋亡，预防大鼠脑细胞缺血再灌注损伤[16]。川芎中的酚酸类化合物阿魏酸，具有抗血小板聚集，降低血脂的作用，可显著改善血液流变学，从而预防新血栓形成[17]。赤芍中的主要成分赤芍总苷，可抑制氨基末端激酶(JNK)、撕裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)活化，减轻缺血性脑损伤[18]。动物实验证实了补阳还五汤通过改善血液流变学、抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化等多个途径有效防治脑卒中先兆[19]，改善病人预后。黄洁[20]研究显示，补阳还五汤联合艾灸可调节血脂，改善血液流变学，快速有效地减少TIA发作次数，降低急性脑梗死发生率。薛海滨[21]研究显示，补阳还五汤通过增加微循环血液流速，有效防治缺血性中风。胡春申等[22]采用补阳还五汤加味治疗中风先兆，疗效显著，推测可能与降低病人血液黏稠度、加快血液流速、改善脑循环有关。

本研究结果显示，补阳还五汤联合抗栓治疗可改善血液流变学指标，减少气虚血瘀证内囊预警综合征进展为脑梗死。确切机制需进一步探讨。治疗过程中，病人未发生明显不良反应，证实补阳还五汤临床使用的安全性。本研究存在一些不足：病例来源单一，样本量有限，观察治疗时间短，实验室观察指标有限。今后需通过大样本、多中心临床观察进一步探讨补阳还五汤治疗中风先兆的有效性及作用机制。