抗菌药物治疗伤寒综合征的网状Meta分析

徐虹 王重娟 皮婷 梁月琴

(昆明医科大学附属延安医院药学部，昆明 650051)

伤寒综合征(typhoidal syndrome)是由伤寒沙门菌或副伤寒沙门菌引起的，经粪-口途径传播的急性肠道传染病，并有发热、腹泻等症状。伤寒综合征是我国的中南和西南地区、亚洲南亚和东南亚、中东、非洲以及南美洲的重要公共卫生问题，主要累及儿童和青年[1-2]。笔者关注到2005—2009年，沙门菌对多种抗菌药物的耐药性呈增加趋势。有文献报道，对环丙沙星耐药的沙门菌株比例也逐年增加，并且环丙沙星对沙门菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)由0.06 μg/mL上升至32 μg/mL，而第三代头孢菌素对于沙门菌敏感的折点却有所下降[3]。同时第48版桑福德《抗微生物治疗指南》已将在亚洲获得的伤寒综合征治疗方案修改为选择头孢曲松、阿奇霉素和氯霉素这3种药物的其中之一进行治疗[4]。而世界卫生组织(World Health Organization,WHO)[2]和中国第2版《国家抗微生物治疗指南》[5]以及2015版抗菌药物临床应用指导原则[6]，对于伤寒、副伤寒沙门菌感染的患者，仍然推荐首选治疗方案为左氧氟沙星、环丙沙星和头孢曲松这3种药物的其中之一进行治疗。因此，本研究对近10年来治疗伤寒、副伤寒的抗菌药物有效性、安全性进行分析[7]，旨在为临床用药提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准和结局指标

1.1.1 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)；文献语言限定为中、英文。

1.1.2 研究对象

①血、骨髓、尿、粪便或其他体液标本中分离出伤寒沙门菌；②外斐式试验伤寒沙门菌O凝集效价高于1:80或者副伤寒沙门菌H凝集效价高于1:160，伴有发热、腹泻、呕吐等症状；符合①或者②。

1.1.3 干预措施

WHO和抗微生物治疗指南推荐治疗伤寒综合征的抗菌药物。患者根据临床临床症状，还给予止泻、补液等对症支持治疗，但不用其他抗生素。

1.1.4 结局指标

①有效性指标：抗菌药物治疗失败率；②安全性指标：不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

①不符合上述标准的，正在进行或尚未发布研究结果的试验；②研究数据不全或无法获取全文的研究；③缺少本研究分析指标数据的文献；④重复发表文献；⑤体外试验；⑥动物实验。

1.2 文献检索策略

计算机检索英文数据库Cochrane Library、PubMed、EMbase、ClinicalTrials，中文数据库CBM、WanFang Data、VIP、CNKI和中国临床试验注册中心数据库，搜集有关抗菌药物治疗沙门菌感染的RCT，检索时限均为2010年1月—2020年8月。人工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。中文检索词包括：沙门菌、伤寒、副伤寒、抗菌药物、喹诺酮、沙星、头孢、磺胺、氯霉素、阿奇霉素和西林等。英文检索词包括：typhoidal syndrome、enteric fever、typhoid fever、Salmonella、ofloxacin、levofloxacin、gatifloxacin、chloramphenicol、ceftriaxone、azithromyci、ampicillin等，研究类型限定为“RCT，临床试验(clinical trial)”。

1.3 文献筛选与资料提取

采用EndnoteX9去重与手工去重相结合，根据制定的纳排标准筛选文献，将不同的数据库中检索得到的文献检索进行合并，以建立新的信息数据库，下载全文。筛选文献、提取资料由2名研究者独立进行，并进行交叉核对。存在分歧的地方，则采用讨论以及与第三方协商的方式解决。对于未确定但对本研究非常重要的信息，如有需要，通过邮件、电话联系向原始研究作者获取。资料提取内容包括：①纳入RCT的基本信息包括：研究题目、第一作者、发表杂志等；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

根据Cochrane系统评价员手册5.3版推荐的质量评价工具，对所纳入RCT研究的方法学、文献质量进行评价，内容包括：随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告、脱落病例数和其他偏倚。每个项目又分为高风险、低风险和不确定性风险3个选项，并根据所纳入的RCT研究对以上各个方面的描述，研究者进行判读并进行文献质量评价。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3进行纳入文献质量评价。采用Stata 15.0制作网络关系图，其中一个节点代表一种干预药物，节点的大小代表该干预药物的样本量，连接节点之间的线条粗细表示在该干预措施下纳入研究数量的多少。最后采用贝叶斯模型进行网状Meta分析。然后，对纳入研究中的干预措施进行直接证据或间接证据比较，由于本文的结局指标为二分类变量，所以采用相对危险度(relative risk,RR)为效应指标，以95%可信区间及P＜0.05作为统计学差异的标准。各药物间直接证据和间接证据比较的一致性采用节点切割法评价，以P＞0.05判断为一致，结果选择一致性模型；同时根据贝叶斯网状模型下得到的干预药物排序概率，来判断治疗伤寒综合征疗效最佳、不良反应最少的药物。通过在R4.0.2软件中调用GeMTC和JAGS packages，完成贝叶斯网状模型的分析。

2 结果

2.1 文献检索

通过初步检索策略，得到1090篇文献，利用EndNoteX9软件去除重复文献174篇。人工阅读剩余文献的题名和摘要后排除受试对象和干预措施与本研究纳入标准不符的文献843篇，排除系统评价或者Meta分析35篇，初筛得到可能符合纳入标准的19篇文献。进一步阅读全文，排除无法获取全文或者数据重复的文献2篇，最终纳入17个RCT。文献筛选流程，见图1。

2.2 文献基本特征及质量评价

本研究共纳入17个RCT[8-24]，共2793例伤寒综合征患者，治疗组1434例，对照组1359例。纳入研究基本特征见表1。所有研究均为随机对照试验，但仅7篇提及具体随机方法，其中4篇为随机数字表法[13-14,16,23]，3篇为计算机随机分配[8,10,22]。由于不同药物给药频次和途径不同，所以仅1篇为双盲试验[11]，其余为开放性试验。其中3篇实施分配隐藏[9-11]，17篇数据完整。偏倚风险评价见图2～3。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 General information of included studies

2.3 异质性及不一致性检验

对纳入研究的2个结局指标进行异质性检验，结果示治疗失败率P=0.94，I2=0；不良反应发生率P=0.96，I2=0.03%，结果显示差异均无统计学意义(P＞0.05)，说明直接比较与间接比较结果无不一致性，故采用一致性模型分析。2个结局指标PSRF均等于1或接近于1，模型稳定性好。

2.4 证据网络图

共14项研究报告了治疗失败率，样本量2611例；14个研究报告了不良反应发生率，样本量2453例。两者有连线表示有直接比较，无连线表示无直接比较，两图均无闭合环。连线的粗细代表涉及研究的多少，节点大小表示该干预药物的样本量，见图4～5。

2.5 收敛结果分析

由Brooks-Gelman-Rubin诊断图可知，经过5000次预迭代后缩减因子的中位值及97.50%值均趋向于1，且PSRF值均为1.00，因此模型收敛程度较好，见图6～7。

2.6 网状Meta分析

治疗失败率的网状Meta分析结果显示，不同的治疗方案治疗患者后，头孢他啶较氨苄西林、左氧氟沙星、美洛西林钠/舒巴坦钠治疗失败率低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；而甲磺酸帕珠沙星治疗失败率也较左氧氟沙星、美洛西林钠/舒巴坦钠低，差异也具有统计学意义(P＜0.05)，其它治疗方案之间的比较均无统计学意义(P＞0.05)，结果都跨过了无效线1；在不良反应发生率方面，头孢他啶较氨苄西林不良反应发生率低，差异具有统计学意义(P＜0.05)，其他药物之间无明显差异(P＞0.05)。详见下图8～9。

2.7 概率排序

根据固定效应模型比较结果，使用R 软件GeMTC包制作治疗失败率、不良反应发生的RANK Probability图，用柱状图高低来评价疗效排序，见图10～11。结合RANK Probability图、Meta分析与纳入文献结果，最终得出，①治疗失败率排序：头孢他啶＜甲磺酸帕珠沙星＜莫西沙星＜氨苄西林＜左氧氟沙星＜阿奇霉素＜加替沙星＜头孢曲松＜环丙沙星＜氧氟沙星＜氯霉素＜美洛西林钠/舒巴坦钠；②不良反应发生率排序：莫西沙星＜头孢他啶＜头孢噻肟＜氧氟沙星＜阿奇霉素＜头孢曲松＜加替沙星＜左氧氟沙星＜氯霉素＜氨苄西林＜甲磺酸帕珠沙星。

2.8 发表偏倚

以治疗失败率这一结局指标为例制作漏斗图，见图12。显示漏斗图基本对称，提示发表偏倚较小，但仍有一个散点位于漏斗底部，说明存在小样本影响。

3 讨论

伤寒综合征主要发生在我国的温带和亚热带地区，尤其是云南、广西以及福建等省份[25]，是我国重点防控的乙类传染病之一，但如果延迟或无法进行抗菌治疗，则死亡率较高，威胁着患者的生命健康安全。

本次网状Meta分析结果显示，在伤寒综合征的单药治疗措施中，头孢他啶的治疗失败率最低，不良反应发生率排倒数第二，也比较低；其次是莫西沙星，不良反应发生率最低，治疗失败率也较低；虽然甲磺酸帕珠沙星的治疗失败率也较低，但是，其不良反应发生率最高，不推荐用于治疗伤寒综合征。回顾第48版桑福德《抗微生物治疗指南》以及中国第2版《国家抗微生物治疗指南》所推荐的治疗药物，头孢曲松、阿奇霉素、氯霉素、左氧氟沙星以及环丙沙星之间的比较，治疗失败率排序为：左氧氟沙星＜阿奇霉素＜头孢曲松＜环丙沙星＜氯霉素；不良反应发生率排序：阿奇霉素＜头孢曲松＜左氧氟沙星＜氯霉素。结果显示氯霉素的治疗失败率和不良反应均较高，不推荐经验性使用氯霉素治疗伤寒综合征；结合近年来我国沙门菌的耐药性研究[26]，结果显示环丙沙星体外对伤寒、副伤寒沙门菌的耐药率较高，与我们的分析结果相符，治疗失败率也高于指南推荐的其他药物，故也不推荐经验性治疗伤寒综合征。左氧氟氟沙星虽然治疗失败率较阿奇霉素、头孢曲松低，但氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药现象，应慎重经验用药，但体外对氟喹诺酮敏感的沙门菌，可以使用左氧氟沙星治疗；对于阿奇霉素和头孢曲松，如当地沙门菌的耐药率低于40%，可以经验性地治疗伤寒综合症。对于未成年人或者妊娠期女性，氟喹酮长期使用的不良反应并没有在试验里提及[27-28]，推荐选择阿奇霉素、头孢曲松等第三代头孢菌素进行治疗。头孢他啶与莫西沙星虽然治疗失败率及不良反应率最低，但研究样本量较少，临床上应谨慎使用。如果存在喹诺酮耐药的沙门菌，可以考虑使用第三代头孢菌类药物治疗，并加强改善饮水和食物卫生条件、减少沙门菌感染发病率，持续监测当地细菌耐药情况。

本研究收集治疗伤寒综合征的抗菌药物随机对照试验并按照NMA-PRISMA扩展声明报告，但仍具有一定局限性：①由于检索策略的语言限制，无法检索符合入选标准的所有研究；②纳入文献质量方面：大多数研究因给药方法不同，无法做到分配隐藏和双盲，大部分为随机开放性试验；仅个别文献为多中心随机双盲对照研究；③各个研究纳入的人群之间在种族和年龄等方面存在一定程度的临床异质性，可能会影响结果的稳定性；④研究对于某些干预措施纳入的研究数量有限，增加了结果的偶然性。