基于专利数据研究中药复方治疗慢性萎缩性胃炎的用药规律

吴丹桐 苏泽琦 孟 涵 苏吾特 薄荣强 施 月 安荣仙 李 萍 丁 霞

(1 北京中医药大学东直门医院，北京，100700； 2 北京中医药大学北京中医药研究院，北京，100029； 3 北京中医药大学中医学院，北京，100029)

慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)以胃黏膜固有腺体萎缩为病理学特点[1]，可进展为胃癌。临床流行病学研究提示，CAG中上皮内瘤变10年的癌变率为3.9%～32.7%，且其发病年龄在亚洲趋向年轻化，故CAG的防治成为了延缓甚至阻断胃癌发病的关键环节[2-3]。由于CAG的病因、发病机制十分复杂，西医治疗手段相对有限，目前尚无针对胃黏膜恶变的确切药物。而中医通过对CAG病因、病机的整体把握、动态施治、防治并举、疗效确切，相关研究得到关注并取得一定成果。因此，在中医“整体观”“治未病”和“动态思维”的指导下，发挥中医药在CAG环节的治疗优势有重要意义[4]。

中药专利复方作为行业核心技术的载体，是科研成果最直接的转化成果之一，且其作为中医药市场的重要组成部分之一，多为临床经验的结晶，拥有疗效确切、可重复性高的特质。因此，挖掘中药专利复方信息，对把握科研前沿信息、临床治疗方向和产业格局有重要意义。本研究对CAG相关的中药专利复方进行数据挖掘，以揭示复方治疗CAG的配伍规律，并通过“以药测证”探讨其病机、治法，供临床治疗、专利保护及中医药新药研发参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 进入中华人民共和国国家知识产权局(https://www.cnipa.gov.cn/)，登陆“专利检索及分析”界面，以“慢性萎缩性胃”为主题，考虑到“肠上皮化生”和“上皮内瘤变”在CAG演变中的关键性，扩充相关检索词，最终确定检索式为：名称or摘要or权利要求书or关键词or说明书=[(慢性萎缩性胃炎or肠化or肠上皮化生or异型增生or不典型增生or上皮内瘤变)and(中医or中药)]，检索时间为建库至2021年2月15日。

1.2 纳入标准 1)主治CAG的处方；2)用法为内服剂型的处方。

1.3 排除标准 1)以不同剂量重复发表的处方；2)内含中药提取物或西药的处方；3)仅含单味药物的处方；4)食品、饮品、保健品类专利的处方。

1.4 数据的规范与录入 将符合纳排标准的专利复方信息加入分析库，选取专利号、复方内容等信息，建立Excel表。根据2020年版《中华人民共和国药典(一部)》[5]规范药名，若药名在该版本药典未被收录，则参考2006年版《中药大辞典》[6]；根据《中药学》[7]规范药物功效；根据2020年《中华人民共和国药典(一部)》[5]规范药物气、味、归经。将规范后的Excel表输入中医传承辅助平台(V2.5)，由双人背对背录入，并进行一致性检验和修正。

1.5 数据挖掘与分析 在中华人民共和国国家知识产权局专利数据库网站的“专利分析”板块分析专利申请现状。采用中医传承辅助平台(V2.5)，应用Apropri算法、熵聚类等方法对复方行数据挖掘，得出气味归经、药频、药物规则及新处方等信息，以表格或网络图的形式展示。

2 结果

2.1 纳入专利复方情况 筛选后共纳入189项中药专利复方，共460味中药，复方中药物数量最少为2味，最多为26味，用药总频数为2 314次。

2.2 专利申请现状 189项专利公布时间范围为1990年3月至2021年2月。2010年后专利申请量明显增长，在2015年达到顶峰，后呈波动下降趋势。见图1。由于专利申请规定2年后方可公开，因此2019—2021年的专利数据存在滞后性，故不纳入讨论。

图1 1990—2018年治疗CAG中药专利复方公布情况

2.3 中药气、味、归经统计 对189项中药专利复方的中药行气、味、归经分析，并依频次递减排序见表1～3。结果提示药性以温、寒、平为主，药味以苦、甘、辛三味为主，归经以脾、胃、肝经为主。

表1 专利复方药物药气分布

表2 专利复方药物药味分布

表3 专利复方药物归经分析

2.4 中药频次统计 189项中药专利复方中共见460味中药，对其行频次频率统计，并降序排列频次≥20次的中药。见表4。结果共得中药35味，出现频次共1 206次，占总频次的52.12%。总结频次≥20次中药的功效并行降序排列，分别为补虚药、活血化瘀药等。见表5。

表4 专利复方使用频次≥20的中药分布情况

表5 专利复方高频中药功效分析(频次≥20次)

续表5 专利复方高频中药功效分析(频次≥20次)

2.5 高频对药 设定支持度个数为22，支持度≥11.64%，置信度为99.0%，得对药11对，按支持度高低排序。见表6。

表6 专利复方高频对药分析(支持度≥11.64%，置信度≥99.0%)

2.6 高频角药 设定支持度个数为12，支持度≥6.35%，置信度为99.0%，得角药13项，按支持度高低排序。见表7。

表7 专利复方高频角药分析(支持度≥6.35%，置信度≥99.0%)

2.7 关联规则 设定支持度个数为13，支持度≥6.88%，置信度为60.0%，得10条关联规则，按置信度排序。见表8。设定支持度个数分别为13、19和25，置信度为60.0%，将进一步挖掘得到的关联规则通过复杂网络展示图展示。见图2。支持度个数13为白术、柴胡、当归、干姜等27味核心药物网络，支持度个数19为白术、甘草、黄芪、白花蛇舌草等13味核心药物网络，支持度个数25为白术、黄芪、茯苓、白芍等7味药物网络。

图2 专利复方药物组合复杂网络

表8 专利复方药物关联规则分析(支持度≥6.88%，置信度>60.0%)

2.8 核心组合及新方 设定相关度为8，惩罚度为3，3味药物组合，行聚类分析得43组3味药物的聚类组合，行复杂熵聚类算法得到16组新方核心组合和8首新方。见表9～10。

表9 专利复方药物聚类核心组合

表10 专利复方熵层次聚类新处方

3 讨论

在CAG的胃黏膜恶变中，其病机、病位、病性发生着动态的演变。中医对CAG多从“胃痞”“胃脘痛”等论治，多数医家认为本病多由以幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染为主的外邪和长期的饮食失宜、劳倦等内伤诱发，其迁延不愈发展所致，其病变脏腑主要在胃，与肝、脾关系密切，表现为“虚实夹杂、由实至虚”的证候变化特点[8]。本病病机的总属本虚标实，并在不同阶段有所侧重，本虚多见“气虚、阴虚”，标实多见“气滞、热、痰、湿、血瘀”。

3.1 药物性味、归经分析 药物气味分析提示药物以“苦寒”“甘平”“辛温”等为主，能温脾升清，理气活血，燥湿降火，兼能补益中焦，符合CAG虚实夹杂的证候特点。药物归经中脾胃二经互为表里，循行均过胃腑，相应药物可直达病所，有明显优势，且肝与脾胃关系极其密切，生理学肝由脾化营润之，脾靠肝之疏泄、升发作用方能健运化生，病理学肝木疏泄不利则横逆犯伤脾胃。

3.2 高频药物分析 高频药物按功效分类依次为补虚药、活血化瘀药、理气药、清热药等。复方中补虚药物主要为健脾气和益胃阴两大类。脾气虚是CAG发生、发展的基本病机，在此基础上常伴发胃阴虚等。“胃为五脏六腑之海，气血生化之源”，若胃腑患病，化源匮乏，日久则气血亏虚；若脾胃运化失常，则产瘀化痰，久而郁热，耗伤阴液，胃络失养，见胃黏膜萎缩甚至恶变。CAG中黏膜固有腺体减少甚至萎缩消失，黏液细胞、壁细胞等分泌功能降低，也是化源不足、胃阴耗伤的部分体现[9]。脾胃气虚者，宜用白术等益气健脾之物。研究发现白术可调节胃肠道运动、分泌[10]。叶天士认为“阳明阳土，非甘凉不复”，提出以甘寒药物如石斛等养胃之阴。研究证实石斛能修复胃黏膜损伤，改善胃黏膜炎症，并促胃液分泌[11]。

瘀血是CAG发生、发展的病理产物，也是其重要病理因素之一。“久则血伤入络”。CAG病情迁延反复，由气及血，发展为瘀。胃络血瘀，可使胃黏膜脉络不畅，久则失养，诱发、加重腺体萎缩。对此临床当以辛温通阳之物助运，详如叶氏“辛温开气痹，分湿理痰”“辛温通络”等法，药物可见莪术等。莪术入气、血分，《本草备要》指其“消瘀通经，开胃化食”，研究证实其能改善胃黏膜病理状态[12]。

脾胃运化失常、气机阻滞则形成CAG中常见的痞满之症，同时基于CAG阶段大量补益药物的使用，有壅滞气机之嫌，临床常需配伍理气药如陈皮等，使补而不滞，气机通畅。

高频清热药功效主要为清热燥湿和清热解毒，提示CAG含“热”“毒”“湿”的证素。胃属阳明燥土，乃多气多血之腑，胃气壅滞，便极易化热，且热邪易与湿邪相结合，愈加难解难分。毒邪包括Hp等微生物的感染、内生之癌毒、瘀毒、浊毒等，如李佃贵教授提出CAG中食积、湿浊、热邪蕴而化为“浊毒”，当以清热解毒化浊大法[13]，典型药物如黄连等。现代药理学研究提示，黄连可抑杀Hp，调节胃肠道菌群，并修复胃黏膜[14]。

3.3 药物规则分析 对药、角药是复方中用药特色的体现。对药为2味药物配伍，配伍意义较明确。角药源于《素问·至真要大论篇》“君一臣二，奇之制也”的理论，将3味中药配伍，较对药配伍意义更加广泛[15]。

高频对药“白术-茯苓”“白术-党参”“白术-甘草”均为四君子汤的重要组成药对，重在健脾益气。若脾气亏虚明显，气损及阳，可在其基础上佐黄芪、党参之物，以健中阳，如“党参-黄芪-白术”，可佐养血益阴之白芍以免温燥伤阴，如“黄芪-白术-白芍”。若脾胃运化失常，则谷反为滞，水反为湿，可以鸡内金消食化痞，佐陈皮理气消痰化湿，如“鸡内金-白术-茯苓”“陈皮-白术-茯苓”。若脾胃失调，中焦气机不利，血液不行，久而成瘀，可给予莪术、延胡索等气血同治之物，如“莪术-白术”。

药物规则分析一定程度上体现了药物配伍在功效方面的趋向性和集中性。分析可见，药物主要以白术为核心，配伍茯苓、黄芪、白芍、莪术等，表现为健脾益气的基础治法，佐以理气、化湿、敛阴、活血等，体现了CAG脾气虚弱的基本病机。

综合分析，除健脾益气大法之外，还可见复方中对活血化瘀法的重视。瘀是CAG常见的证素之一，在CAG疾病演变过程中，如王清任所言，“无气则虚，必不能达于血管，血管无气，必停滞而瘀”。若脾气亏虚，或日久伤及阴阳，则血行无力，甚至寒凝血脉或虚火灼络，皆内生瘀血，最终转为以虚为主，虚实夹杂的病理状态。针对血瘀可采用活血化瘀大法，分析见活血益气与活血养血占比较大，如“莪术-黄芪”。可见虚实夹杂是CAG的病理特点，且“虚”是疾病演变的基础，活血法应与补益法并存，临床当遵循亦清亦补的原则，使祛瘀且不伤气血。

3.4 新方分析 改进的互信息法与熵聚类法应用于处方不仅可以定性、定量挖掘药物之间的关联性，发现核心方药，还可寻找潜在新方，然其所得规律为算法计算结果，意义仍需要结合临床进行深入探讨。新方1、5以健脾益气、理气消食为组方思路；新方2、4、6攻补兼施，采用活血养阴、理气行血为拟方思路；新方8针对热毒内蕴的患者，行清热养阴之法。基于分析发现，新方组成呈现药物配伍的多样性，治疗主要以健脾益气为主，佐以消食理气、活血化瘀、清热解毒等。

从现代生活方式分析，人们普遍嗜食肥甘，加之社会及家庭压力较大，易伤脾胃，诸邪由生。脾胃为中焦气机升降之枢，通降失常，则见水反为湿，谷反为滞。气机不行，邪气壅滞于中，食积痰湿等塞而不通，则影响血行，化生瘀血，久病更是损及血络。从现代研究可见，CAG患者舌质在脾胃亏虚之象的基础上常伴见紫黯、黯红、瘀斑等血瘀证候[16]，胃镜下在黏膜苍白、变薄等脾胃亏虚之象基础上亦多伴见胃黏膜血管扩张、扭曲，黏膜散在出血点等瘀血的病理改变[17]。活血复方的临床研究指出其能通过改善胃黏膜循环、调节免疫等方式达到阻断甚至逆转胃黏膜恶变的目的[18]。基于临床经验和现代研究支持，唐旭东、单兆伟等多位医家指出CAG与血瘀关系密切，如唐旭东教授提出本病以脾胃虚弱、气滞血瘀证多见[19]，单兆伟教授[20]认为本病多从气虚血瘀论治，因此临床当重视活血化瘀改善胃黏膜病理状态。

综上所述，通过数据挖掘可见，CAG以脾胃虚弱为基本病机，以虚实夹杂为病理学特点，以血瘀为重要病理改变，治疗以健脾益气为基础治法，同时重视应用活血化瘀法以求病理机转，从而延缓、阻断甚至逆转胃黏膜恶变。本研究为后续CAG的临床治疗、中药专利复方保护、新药研发及成果转化提供依据，不足之处为部分专利复方未明确证候分型和具体药量，以药测证存在主观因素的误差。建议后续研究在专利复方研究基础上，参考名老中医诊治CAG的临床经验，综合文献、数据进行研究，优选核心药物组合进行深入挖掘。