从“阳化气,阴成形”角度阐释肠促胰素在糖脂代谢中的作用

庞 湃 马运涛 王 斌

(天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心,天津,300381)

糖脂代谢是人体生命活动中重要的产能物质代谢,包括合成代谢和分解代谢2个过程,其中合成代谢消耗能量转为有形物质,而分解代谢消耗有形物质产生能量,二者维持平衡以确保机体的正常功能。阴阳学说作为中医理论体系的重要组成部分,常用来分析解读人体的生长和代谢过程。《素问·阴阳应象大论篇》中“阳化气”“阴成形”理论就是对机体生命规律及物质与能量关系的生动描述,“阳化气”是指从有形变为无形,从静止变运动的过程,“阴成形”则指由无形变为有形,从运动变静止的过程。可见,糖类、脂质的分解利用、合成储存与阴阳学说中“阳化气”“阴成形”的过程高度契合[1]。

抑胃肽(Gastric Iinhibitory Peptide,GIP)和胰高血糖素样肽1(Glucagon-like Peptide,GLP-1)是最主要的2种肠促胰素[2],分别由十二指肠及空肠近端黏膜K细胞、回肠及结肠L细胞产生,作用于胰腺、脑、肝脏等组织,共同协调糖脂代谢。通过对肠促胰素的进一步研究中发现GIP可刺激白色脂肪组织(White Adipose Tissue,WAT),促进脂质储存,合成能量,具有类似于“阴成形”的作用,GLP-1则刺激棕色脂肪组织(Brown Adipose Tissue,BAT),促进脂质分解,增加产热,具有类似于“阳化气”的作用[3],且二者间的动态变化与糖脂代谢的生理、病理过程存在一定内在联系,故本文试从中医阴阳理论浅析现代研究中的GIP与GLP-1在糖脂代谢中的作用关系。

1 糖脂代谢与阴阳理论

《素问·阴阳应象大论》云:“阴阳者,天地之道也,万物之纲纪,变化之父母,生杀之本始,神明之府也。”中医学借助阴阳的运动变化描述人体的生理、病理过程。《黄帝内经素问译释》云:“阳的运动,可以化生清气和能;阴的凝聚,可以构成有形的物质。”[4]阴成形是生命的物质基础,阳化气是生命的动力源泉,有形的精血津液属阴,无形的气卫火属阳,精血津液转化为气,赖于阳之气化,而由气转化为精血津液则不能脱离阴成形的作用。糖类、脂肪犹如精血津液,是水谷化生的精微物质,在阳气的推动下,得以正常输布,贯注血脉,温煦肌肤,濡养脏腑百骸,生成人体的脏腑形质。

从现代医学的角度来看,糖类、脂肪是生命所需能量的主要供能物质,其合成和分解的相互协调使体内的糖脂代谢趋于稳定。合成代谢是利用能量的过程,将化学能转移到糖类、脂肪等化合物中,使产热减少、物质储存增多、血液津液骨肉等有形成分得到补充,机体表现出趋静、抑制、降低、减慢、寒冷等特点,类似“阴成形”的过程。而分解代谢是消耗能量的过程,分解消耗糖类、脂肪,使产热增加、物质储存减少、能量释放,机体表现出活动、兴奋、升高、加快、亢进、发热等特点,类似“阳化气”的过程。由此可见,糖类、脂质的合成储存、分解利用与人体的“阴成形”“阳化气”的概念高度契合,凡合成代谢相对高于分解代谢者属阴,分解代谢相对高于合成代谢者属阳[5]。

2 GIP、GLP-1的作用机制

1964年Elrick等[6]研究发现口服葡萄糖较静脉输注葡萄糖血浆胰岛素水平显著升高,从而发现GIP和GLP-12种肠促胰素。二者皆由肠道内分泌细胞产生,依赖肠道葡萄糖浓度成比例释放,作用于胰腺、脑、肝脏等组织,合成与分解饮食中的糖类与脂质,为机体提供能量并存储能量。

GIP是由42个氨基酸组成的多肽,由十二指肠及空肠近端黏膜K细胞产生,其受体分布在胰腺、脂肪和脑等多种组织[7]。GIP除促进胰岛素分泌之外,对胰岛α细胞具有双重作用:在正常和低血糖状态下促胰高血糖素分泌,在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌[8]。GIP受体在WAT中表达[9],GIP可刺激WAT扩张,促进脂肪细胞肥大和脂肪细胞增殖,从而降低游离脂肪酸,增加葡萄糖摄取和脂质的存储,提高脂质缓冲能力,在保持功能的同时容纳剩余能量的积累,减少异位脂肪堆积,改善肝脏、胰腺、骨骼肌等部位的胰岛素抵抗。GIP受体亦在中枢神经系统弓状核、室旁核和背内侧核、下丘脑等部位表达,通过调控与食欲控制相关的神经肽受体产生饱腹感,减少热量的摄入[10]。

GLP-1是由30个氨基酸组成的多肽,由回肠及结肠L细胞产生,其受体分布在胰腺、脑、肾脏、肝脏及脂肪等多种组织[7]。GLP-1除促进胰岛素分泌之外,在高血糖状态下可产生锌和γ-氨基丁酸等物质用于胰岛α细胞,抑制胰高血糖素的产生[11]。中枢输注GLP-1受体激动剂,可增加小鼠支配棕色脂肪组织(Brown Adipose Tissue,BAT)纤维的交感神经,从而激活产热,诱导血浆中三酰甘油和葡萄糖的清除,减少WAT的储存[12]。提示中枢GLP-1受体可能通过交感神经激活使脂肪组织处于分解代谢状态。GLP-1受体亦表达在脑干孤束核神经元中,降低肥胖小鼠的食物摄入量、代谢率和葡萄糖生成,延缓胃排空时间[13]。见图1。

图1 GIP与GLP-1的作用机制

3 GIP、GLP-1的阴阳相关性

阴阳是中国古代哲学的一对范畴,是对自然界相互关联的某些事物或现象对立双方属性的概括,所谓“阴阳者,一分为二也”(《类经·阴阳类》)。GIP与GLP-1同为胰高血糖素超家族的成员,皆由肠道内分泌细胞产生,由二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)降解,在进食后依赖肠道葡萄糖浓度释放,作用于胰岛B细胞,共同促进胰岛细胞增殖和胰岛素的分泌。同时GIP、GLP-1受体均在中枢神经系统中表达,参与食欲、饱腹感、食物摄入和能量消耗等过程,具有协同作用。然而二者的关系不是静止的,而是在对立制约、互根互用、消长平衡的运动变化中,达到阴平阳秘的稳定协调状态。

3.1 阴阳对立制约 阴阳对立制约是指属性相反的阴阳双方在一个统一体中的相互斗争、相互制约和相互排斥,所谓“阴则能制阳矣,静则能制动矣”(《管子·心术上》)。“阳化气”“阴成形”从中医角度展现了糖脂代谢中能量与物质的变化过程,与现代医学中通过分解和合成糖类、脂肪为机体供能、储能的过程高度契合。GIP可增强食物中葡萄糖摄取和三酰甘油的清除,增加WAT的缓冲作用,促进脂肪的合成与储存[9],具有类似于“阴成形”的作用。GLP-1经激活支配BAT纤维的交感神经,可增加脂肪的氧化分解,诱导血浆中三酰甘油和葡萄糖的清除,降低脂肪细胞的外周脂质储存,从而激活产热,为机体供能[12],具有类似于“阳化气”的作用。

3.2 阴阳互根互用 阴阳互根互用是指相互对立的阴阳2个方面,具有相互依存,互为根本,相互资生、促进和助长的关系,正如《医贯·阴阳论》所云:“阴阳又各互为其根,阳根于阴,阴根于阳;无阳则阴无以生,无阴则阳无以化。”空腹时,二者处于基础分泌状态,血浆浓度较低。进食后,二者受食物中消化吸收的葡萄糖刺激,快速分泌,共同刺激胰岛B细胞,促进胰岛素生成[14]。清除进食食物中的胰岛素44%由GIP刺激分泌,22%由GLP-1刺激分泌[15],二者互根互用,增加了彼此的降糖效果。当机体处于摄入过剩的状态时,GIP与GLP-1分别作用于中枢神经系统的弓状核和孤束核,共同产生饱腹感,降低食欲,减少食物的摄入,从而维持机体的正常状态[10]。

3.3 阴阳消长平衡 阴阳消长是指对立互根的阴阳双方不是一成不变的,而是处于不断的增长和消减的变化中。当血糖偏高时,GIP与GLP-1共同促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,产生更强烈的降糖作用,使血糖维持在正常状态;当血糖偏低时,GIP则发挥促进胰高血糖素分泌的作用,而GLP-1不抑制胰高血糖素的生成,二者共同作用,使血糖升高,防止低血糖的发生[16]。当这种“消长”关系超过了生理限度,阴阳两方将出现某一方面的偏盛或偏衰,人体生理动态平衡失调,导致糖脂代谢紊乱,疾病由此而生。

4 GIP、GLP-1平衡与正常糖脂代谢

《医理真传·阳虚证门问答》中提出:“阳者,阴之主也,阳气流通,阴气无滞,阳气不足,稍有阻滞,百病丛生。”机体内的精血津液等精微物质皆有赖于阳气的温化推动作用,进而周流全身发挥濡养诸脏腑的功能。饮食物的消化、吸收是人体从外界获取营养物质的主要方式,是糖脂代谢中营养物质的重要来源。《素问·经脉别论》云:“食气入胃,散精于肝饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。”经脾气的推动与激发,饮食物中的糖类、脂质……经胃的受纳腐熟、小肠的受盛化物,泌别为清浊2部分,其清者如葡萄糖、乳糜微粒等精微物质,经脾气的转输与阳气的推动作用化为精气血津液,输送到其他脏腑和四肢百骸,在阴气的敛聚作用下生成人体的脏腑形质,构成全身组织结构,类似现代医学中氧化分解产生能量和合成糖原、脂肪储存能量;其浊者则下输膀胱和大肠,形成二便排出体外。该过程需脾的运化、胃的受纳腐熟、小肠的泌别清浊、肝的输泄、肺的宣发肃降、肾的蒸腾气化等共同作用而完成。胰腺作为现代医学消化器官之一,隶属于中医学“脾”之中[17],其分泌的胰酶和胰岛素、胰高血糖素等,在人体糖脂代谢中发挥关键作用。

肠促胰素GIP、GLP-1皆由肠道内分泌细胞产生,依赖肠道葡萄糖浓度成比例释放,作用于胰腺、脑、肝脏等组织,合成与分解饮食中的糖类与脂质,为机体提供能量并存储能量,可视为“脾主运化”的作用[18]。血浆中GIP和GLP-1的浓度在进餐后的10～15 min开始分泌,45～90 min达到高峰,随后在几个小时内逐渐下降[19]。血糖浓度越高,对GIP和GLP-1的刺激越大,胰岛素分泌的量越多。进食后,GIP、GLP-1受体与胰岛B细胞上的G蛋白偶联,刺激腺苷酸环化酶,进而通过刺激蛋白激酶A,促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,加速葡萄糖的合成与利用,该过程中GIP起主导作用[20],同时可刺激WAT的脂质缓冲,促进脂肪生成,使合成代谢大于分解代谢,储存能量。然而,当葡萄糖浓度低于4 mmol/L时,GIP与GLP-1则不再刺激胰岛素分泌,GIP发挥促进胰高血糖素分泌的作用,而GLP-1不抑制胰高血糖素的生成,二者共同作用,减少葡萄糖、脂质的合成与利用,使分解代谢大于合成代谢,使血浆中葡萄糖、脂肪酸升高,产生能量,防止低血糖的发生[16]。

5 GIP、GLP-1失衡与糖脂代谢紊乱

《素问·生气通天论》云:“阴平阳秘,精神乃治,阴阳乖戾,疾病乃起。”糖脂代谢紊乱是糖尿病、肥胖症的主要发病基础,其与GIP、GLP-1失衡密切相关。《素问·奇病论》云:“此五气之溢也,名曰脾瘅……此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”过食肥甘厚味,水谷精微的供给超过机体所需,导致谷物不化,精微郁滞,不得化气,形成膏脂。葡萄糖、脂肪酸等精微物质在体内蓄积,阻滞脾、胃气机升降,产生脘腹胀满、痞塞不适、嗳气等表现。该过程见于糖尿病及肥胖症患者早期,机体处于郁滞状态,营养物质过剩伴消化吸收不完全,精微蓄积,出现血糖升高、体质量增加等。与之对应的临床研究也发现糖耐量减低患者餐后30～60 min葡萄糖、游离脂肪酸水平上升,胰岛素分泌增加,而GLP-1、GIP水平无明显变化[14],可知机体处于摄入大于消耗,葡萄糖、脂肪酸等精微物质逐步蓄积的瘀滞状态中。

《素问·著至教论》云:“合而病至,偏害阴阳。”长期饮食不节,损伤脾胃之气,阴阳消长进一步失去相对的平衡,则出现阴阳偏盛、偏衰的病理变化。

5.1 阳盛则阴病是糖尿病的核心病机 阳胜则阴病,指阳的一方相对较盛,阴的一方相对偏衰的病理变化,即表现为阳化气偏盛,而阴成形不足,是糖尿病的核心病机。糖尿病病变早期以郁为主,中期以热为主,后期则出现虚、损的表现[21]。精微郁滞日久而化热,胃喜湿而恶燥,壮火蒸腾阻碍正常饮食物的消化吸收,使水谷精微无法正常化生及输布,导致糖、脂毒性逐渐产生,葡萄糖、脂肪酸不归正化,聚集而形成高血糖、高血脂,出现口干、乏力、心烦、消谷善饥、大便干燥等表现,所谓“二阳结,谓之消”(《素问·阴阳别论》)。此时GIP与GLP-1的肠促胰岛素的作用已从健康人的70%降至30%左右[22],胰岛B细胞上的GIP受体及GLP-1受体表达均下调,GLP-1的促胰岛素分泌作用下降,而GIP的促胰岛素分泌作用更是几乎失效[23],甚至在高血糖状态下产生刺激胰高血糖素异常分泌的作用[24]。机体胰岛素分泌减少或信号转导障碍,导致葡萄糖来源的供能减少,通过增强脂质的分解与释放为机体供能,从而出现血糖升高而体质量下降的表现。随着病程延长,火热之邪耗伤阴津,消耗正气,胰岛B细胞凋亡加重,GIP与GLP-1分泌及其促胰岛素作用均进一步下降[24],阴阳之气的推动、敛聚作用下降,脾胃升清降浊之功逐渐减弱,精微不得正常输布,而肝的输泄、肾的蒸化作用皆受影响,阴阳互损而各种虚、衰之象逐渐加重,产生糖尿病各种并发症,出现口干咽燥、小便频数、夜尿增多、浑浊如脂如膏等清阳不升、浊阴不降的表现。

5.2 阴盛则阳病是肥胖症的核心病机 阴胜则阳病,指阴的一方相对较盛,阳的一方相对偏衰的病理变化,即表现为阴成形偏盛,而阳化气不足,是肥胖症的核心病机。《景岳全书·非风诸证治法》云:“肥人者,柔胜于刚,阴胜于阳者也。”长期肥甘厚味可致水谷精微在体内堆积,聚为膏脂,阻滞脾胃气机,脾不散精,精气不能上归于肺而朝百脉,水谷精华留滞不化,阳不化气,从而出现身体重着、肢体困倦等表现;脾喜燥而恶湿,水谷不化,致使湿浊内生,脾失健运,出现头晕目眩、神疲乏力等表现;清气不升,浊阴不降,终使膏脂、痰湿形成,损耗阳气,从而加重肥胖。相关研究表明,高脂饮食可刺激大量GIP分泌[25],然而此时WAT的扩张被限制[26],过多的热量导致脂肪细胞缺氧,产生纤维化和脂肪细胞死亡,热量不能被正常储存,饮食中的脂质就被肝脏、骨骼肌和胰腺吸收,发生脂肪异位堆积。同时,脾阳虚大鼠回肠组织中亦发现GIP含量及蛋白表达升高,胃肠的运动能力减弱,饮食物消化吸收不完全,出现腹胀、消化不良、体质量增加等表现[27]。而肥胖患者GLP-1分泌受损20%[28],使脂肪的氧化分解作用下降,而GIP促使合成代谢旺盛,脂质在体内堆积,增加体质量。

6 药物干预对GIP、GLP-1和糖脂代谢的影响

《素问·至真要大论》所言:“谨察阴阳所在而调之,以平为期。”治疗上紧扣阴阳失调的基本病机,调整其偏盛偏衰和互损,恢复阴阳的平衡协调,是治疗疾病的基本原则。

6.1 中医药对糖脂代谢的调节 糖尿病早期以郁为主,中期以热为主,后期以虚、损为主。糖尿病处于郁的阶段时,中医常治以开郁消痞。研究发现半夏泻心汤可增加新诊断的2型糖尿病患者的GLP-1及GIP的水平,在餐后0.5 h和1 h中GLP-1的分泌水平明显优于格列美脲组,该方可通过恢复脾胃气机升降,使脾胃、胃肠气化归于正常,发挥调节胃肠动力、改善胰岛功能、降低体质量等作用[29]。当处于热的阶段时,中医常采用苦寒之品清热泻火。苦寒中药黄连素、大黄素、龙胆、栀子等可激活肠道上的苦味受体,有效刺激糖尿病小鼠的GLP-1分泌[30-32];葛根芩连汤可通过苦味受体途径诱导db/db小鼠GLP-1的分泌[33];黄连解毒汤亦可增加糖尿病大鼠血浆和回肠GLP-1水平,增加胰岛素水平,降低空腹血糖,同时可降低小鼠食量[34],降胃热而助脾胃升降,从而恢复脾胃正常生理功能,使精微得化。当处于虚、损阶段时,运用人参、四君子汤健脾补气可提高GLP-1的分泌,恢复脾主运化的功能[35-36],滋阴类药物地黄、石斛等亦可促进肥胖糖尿病大鼠GLP-1、GIP的分泌,以恢复正常糖脂代谢[37-38]。

肥胖症早期以胃热脾滞为主,后期气虚、阳虚为主。化浊解毒方由升降散合大柴胡汤化裁而来,其中升降散调理脾胃枢机,大柴胡汤通腑泄浊,排解已成之浊毒,该方可提高糖尿病大鼠肝脏组织GIP含量,增加糖尿病大鼠胰腺和脂肪组织葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽受体(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor,GIPR)含量,临床观察中发现该方可促进2型糖尿病患者GLP-1分泌,降低体质量,调节总胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸等血脂水平,减轻胰岛素抵抗状态,改善糖脂代谢紊乱[39]。参苓白术散联合二甲双胍可恢复新发肥胖2型糖尿病患者空腹GLP-1、GIP和餐后2 h GLP-1以及胰岛素的分泌,同时降低脂联素、瘦素水平,降低腹部脂肪厚度、内脏脂肪水平[40-41];肉桂等温阳类药物可增加GLP-1的分泌及其受体的表达,在改善血糖水平的同时,降低肥胖小鼠体质量、体脂及FFA水平,增加产热,促进白色脂肪棕色化,达到糖脂同调的作用效果[42-43]。

6.2 肠促胰素类药物对糖脂代谢的调节 现代医学研究中,GIP与GLP-1相关药物的研发受到学者的日益关注。GLP-1受体激动剂可以改善糖尿病患者胰岛B细胞功能、降低血糖、减轻体质量,心血管、肾脏获益[44],然而胃肠道的反应限制了其治疗。尽管高血糖状态下GIP的促胰岛素分泌作用几乎消失,但通过改善血糖可以恢复糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用[45]。大脑中GIP受体的激活和WAT的激活是对GLP-1受体信号的补充,GIP可直接作用于中枢神经系统受体来抑制热量摄入,增强GLP-1的厌食作用,改善胰岛素抵抗,并通过减弱肠道肽酪酪肽,减少GLP-1受体激动剂引起的恶心等不良反应[46],从而扩大降糖疗效,进一步减轻体质量。给予GIP和GLP-1联合激动剂对胰岛素的分泌有叠加作用,同时产生显著的胰高血糖素抑制作用[47],故而正在研发的GIP/GLP-1双激动剂,临床研究发现其既会产生更强烈的厌食效应,又能减轻胃肠道反应,类似于中医双调阴阳之法,具有更好地降低糖化血红蛋白和减轻体质量的效果。

7 小结与展望

本文基于中医阴阳理论,结合糖脂代谢中合成与分解的作用特点及GIP及GLP-1的作用机制,提出GIP具有类似“阴成形”的作用。GLP-1具有类似于“阳化气”的作用,以中医的阴阳理论来解读GIP和GLP-1这对肠促胰素,对其在糖脂代谢生理、病理的调节作用及相关药物干预方面进行探析。这也是将中医理论与现代化分子生物学的结合与发展,有助于加深中医对糖脂代谢发病机制的认识,拓宽中医药对糖尿病、肥胖症等代谢疾病的研究思路。同时,我们也相信,随着现代医学对GIP、GLP-1研究的不断深入,其作用靶点和通路不断被揭示,将可以从更多角度完善和诠释中医阴阳理论在其中的体现,也将为中西医联合治疗奠定广阔的理论基础。