罗沙司他与重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血疗效观察

邢艳芳，秦军建，高皛磊，甘影妃，梁敏灵

(广州医科大学附属第三医院肾内科，广东 广州 510150)

肾性贫血是引起慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者全因死亡及心血管事件发生的独立危险因素，纠正肾性贫血可以显著提高CKD患者生活质量及降低全因死亡率[1]。据中国透析预后与实践模式研究(DOPPS)数据表明Hb<100 g/L的终末期肾病患者比例仍很高，其中广州为43%，上海为41%，北京为26%[2]。因此，肾性贫血的有效治疗仍然是临床医生面临的重要挑战和相关研究领域关注的焦点。目前临床治疗肾性贫血主要包括：红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)、补充铁剂，输血，但输血不良反应风险大，有感染传染病风险等，故多采用药物治疗，但慢性肾脏病患者常伴微炎症状态，影响外源性ESAs，如重组人促红素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)的疗效，且长期使用会增加心血管事件、脑卒中、静脉血栓、肿瘤进展等风险[3]。罗沙司他作为近年新型的低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，可促进内源性EPO的合成、促进铁吸收、调节铁代谢及调节造血干细胞的状态，综合多途径来改善肾性贫血。本文研究罗沙司他与传统重组人促红素治疗肾性贫血的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年3月至2020年9月间广州医科大学附属第三医院肾内科收治的维持性血液透析合并肾性贫血的患者56例，男32例，女24例，年龄 18～75周岁，两组患者在性别、年龄、身高、体重指数等一般资料方面差异无统计学意义，具有可比性。按随机数字表法将患者分为使用rHuEPO治疗的对照组与罗沙司他治疗的试验组。入选标准：(1)诊断为肾性贫血符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[4]；(2)所有维持性透析患者均超过12周透析龄，透析3次/周，4 h/透析，透析中血流量≥220 mL/min，尿素清除率指数(Kt/v)>1.2，且血管通路为动静脉内瘘或长期深静脉导管。(3)初始使用罗沙司他组近4周内未使用过rHuEPO；(4)患者自愿参与本临床研究。排除标准：(1)活动性出血；(2)恶性肿瘤；(3)严重感染；(4)严重心、肝疾病；(5)其它疾病引起的贫血：地中海贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血等；(6)精神异常不能配合者。

1.2 方法

对照组使用rHuEPO：皮下注射rHuEPO(上海凯茂生物医药有限公司，国药准字S19991025，生产批号：E20200191，规格：4 000 U/支)，初始剂量每周100～150 U/kg，分3次注射，据患者Hb改善水平调整EPO剂量，使Hb达到100～120 g/L。试验组使用罗沙司他治疗：口服罗沙司他胶囊(珐博进(中国)医药技术开发有限公司，国药准字H20180024，生产批号：520043，规格：50 mg/粒)，据患者体重选择初始剂量，40～60 kg透析患者100 mg/次；≥60 kg透析患者120 mg/次，每周3次，饭前、饭后口服均可，每4周复查1次Hb，据Hb水平调整罗沙司他剂量：在初始剂量基础上，罗沙司他按阶梯增加或减少，剂量阶梯如下：20、40、50、70、100、120、150和200 mg。每4周监测Hb水平，若Hb<105 g/L，Hb上升<10 g/L，剂量按阶梯增加，若Hb上升>10 g/L，维持原剂量。若Hb 105～120 g/L，Hb上升<10 g/L，剂量按阶梯增加；若Hb上升>10 g/L，按阶梯减少剂量。Hb≥130 g/L，暂停给药，监测Hb，当Hb<120 g/L，降低一个阶梯剂量，恢复给药。维持Hb水平100～120 g/L。两组治疗过程中均使用多糖铁复合物胶囊(上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，国药准字H20030033，生产批号：120244，规格：0.15 g/粒)补铁治疗，用法：0.15 g 口服 每天一次。两组疗程均8周。

1.3 观察指标

(1)一般资料：性别、年龄、体重指数(BMI)等。(2)治疗前、后8周测定RBC、Hb、Hct、TC、TG、LDL、血清Fe、Fer、TIBC及TRF。(3)两组治疗期间药物过敏、恶心、腹泻及腹胀等腹部不适、头痛、心衰、静脉血栓不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 一般临床资料

治疗前试验组与对照组的维持性血液透析患者在年龄、性别、体重指数BMI等基线水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者肾性贫血治疗效果比较

治疗前两组间贫血指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后，两组RBC、Hb、Hct水平较治疗前均显著升高(P<0.05)，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后贫血指标比较

2.3 两组患者治疗后平均血红蛋白较基线水平变化比较

治疗后4周内，对照组平均血红蛋白的上升幅度明显高于试验组(P<0.05)。但第6周开始到第8周，两组血红蛋白变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗后平均血红蛋白较基线水平的变化(g/L)

2.4 两组铁代谢指标比较

治疗8周后，试验组TRF、TIBC较治疗前升高明显(P<0.05)；试验组在血清Fe水平、TRF、TIBC明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后铁代谢指标比较

2.5 两组脂代谢指标比较

治疗8周后，试验组血清TC、LDL水平较治疗前明显下降；试验组血清TC、LDL水平明显低于对照组(P<0.05)。而对照组治疗前后TC、LDL水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血脂代谢指标比较[mmol/L]

2.6 两组不良反应比较

两组患者用药期间不良反应均较轻微，其中试验组心衰发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应对比[n(%)]

3 讨 论

CKD贫血是一种多因素疾病，最常见病因是肾脏生成促红细胞生成素减少，以及铁、叶酸和维生素B12缺乏，少见原因包括血小板功能障碍引起的出血、血液透析导致的失血。最新研究表明，持续性炎症反应、铁代谢失衡在CKD贫血发病过程中扮演重要角色，且可能是造成CKD贫血患者血红蛋白变异和红细胞生成刺激药(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)治疗低反应性的原因[5]。传统上治疗CKD贫血方法主要包括ESA、铁剂、输血治疗等，但存在一定局限性。应用传统ESA制剂需频繁皮下注射，导致患者依从性差，还可能引起高血压、高血钾和心脑血管疾病等不良反应。应用铁剂治疗患者会出现胃肠道不适、低血压、甚至过敏反应。反复输血易引起输血反应、病毒感染、移植抗宿主病等风险[6]。罗沙司他作为HIF-PHI，HIF是调控低氧应激反应下EPO基因生成的主要转录因子，脯氨酰羟化酶(PHD)是HIF降解限速酶，HIF可被PHD羟化并泛素化，从而被机体降解[7]。研究发现HIF-PHI可抑制PHD，进而稳定HIF，诱发HIF转录反应，模拟人体在低氧环境下促进内源性EPO生成，上调红细胞生成素受体表达，增加铁吸收，促进转铁蛋白受体表达，下调铁调素水平，增加铁转运进而改善贫血[8]。在罗沙司他I～Ⅲ期临床试验证实期对透析和非透析患者肾性贫血均有显著效果[9]。

本研究观察发现，试验组和对照组治疗8周后，RBC、Hb、Hct水平较治疗前均显著升高，但两组间差异无统计学意义，表明罗沙司他和重组人促红素均能有效治疗肾性贫血；在治疗4周内，对照组对血红蛋白的提升幅度明显高于试验组(P<0.05)，但第6周开始到第8周，两组提升血红蛋白幅度差异无统计学意义(P>0.05)，表明罗沙司他从转录水平上调内源性EPO浓度表达从而达到改善肾性贫血效果，相较外源性直接补充EPO有一定滞后性，但长期使用与外源补充EPO并无差异。而陈楠[10]等对长期透析患者肾性贫血治疗中，罗沙司他对血红蛋白提高幅度显著高于阿法依泊汀组，显示罗沙司他治疗肾性贫血更有效。在铁代谢方面，罗沙司他试验组治疗8周后TRF、TIBC较治疗前升高明显，治疗前后TRF、TIBC对比有统计学意义；相对于对照组，治疗8周后试验组在Fe水平、TRF、TIBC明显高于对照组。可能原因是罗沙司他上调了内源性EPO浓度表达，同时促进铁的吸收，增强铁的转运和利用，改善铁代谢，通过多途径有效治疗肾性贫血。

在脂代谢方面，本研究发现试验组治疗8周后血清TC、LDL水平较治疗前明显下降(P<0.05)，同时与对照组相比TC、LDL水平下降差异有统计学意义(P<0.05)。而对照组治疗前后TC、LDL水平差异无统计学意义，表明罗沙司他可减少TC、LDL水平，理论上可降低高心血管不良事件发生率。而在王培培等[11]研究中发现EPO可能升高TC、LDL水平从而增加了心血管事件风险。罗沙司他改善脂质代谢机制可能有两方面：一方面HIF-α可激活丙酮酸脱氢酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1,PDK1)基因，PDK1使丙酮酸转化为乙酰辅酶A的复合酶丙酮酸脱氢酶失活，减少了胆固醇合成的原料；另一方面HIF-α还可激活胰岛素诱导因子2转录，降低肝脏胆固醇合成限速酶HMG CoA还原酶，使胆固醇合成减少[12]。

在不良反应方面，研究报道罗沙司他常见不良反应是高血压、高血钾、腹部不适、转氨酶升高、血糖升高[13]。本研究对比了两组患者用药期间不良反应，均较轻微，其中试验组心衰发生率显著低于对照组(P<0.05)。本研究显示短期内罗沙司他安全性相对良好，患者心衰发生率相对重组人促红素组更低。

综上所述，与传统红细胞刺激剂相比，以罗沙司他为代表的HIF-PHI作为新型红细胞生成刺激剂，可显著改善维持性血液透析患者的肾性贫血，同时调节机体铁代谢，改善血脂代谢，口服方便，增加患者依从性，减少了皮下注射痛苦及心血管不良事件发生率，尤其适用于对EPO治疗有药物抵抗的患者，且短期安全性可靠。但本研究有一定局限性，因较多患者因经济原因停用罗沙司他，导致纳入患者人数相对较少，只观察治疗后8周结果，对于HIF-PHI药物远期疗效，不良反应及安全性，尚需要大规模、长时间临床观察。