基于中医证候和机器学习构建慢性心力衰竭中西医结合预后模型

樊佳赛，杜艺菲，许佳颖，陈思臻，高永桧，任景怡

(1.北京中医药大学 临床医学院，北京 100105； 2.中日友好医院 心脏科 心衰中心，北京 100029)

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是最常见的心血管疾病之一。当前CHF患病率高，全球CHF患病人数已超6 400万人，发达国家CHF患病率为1%～2%，中国为1.3%～3.5%，在≥35岁的居民中，患病人数约为1 370万。此外CHF患者预后极差，5年死亡率和再住院率分别达50%和80%[1]，全球每年约支出1 080亿美元用于CHF的治疗，相关费用负担沉重[2]，因此及早识别影响其预后的因素、建立更加准确的预后评估模型，有益于对CHF患者进行早期干预并改善预后。

当前已有诸多CHF预后评估模型[3-5]，其多基于传统建模方法，因为人工筛选预后变量，因此纳入的因素数量有限，尤其未能考虑与CHF患者预后密切相关的中医证候要素等变量。此外传统模型还具有主观因素强、准确性不高的特点。Meta分析[6]表明，机器学习新方法可提高疾病预测模型的准确性。基于上述问题，本研究旨在利用机器学习的方法，基于中医证候要素建立一个更加准确的CHF预后评估模型，并绘制列线图以方便临床医生对CHF患者预后进行更精准的评估。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2018年1月1日至2021年4月30日收入中日友好医院心内科住院治疗的CHF患者。纳入标准包括:1)年龄≥18岁；2)参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》，CHF诊断明确；3)纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级；4)进行中医辨证分型。排除标准包括:1)恶性肿瘤、严重肝肾功能不全等，预期生存寿命不超过1年；2)入院未完善超声心动图；3)妊娠或哺乳期妇女。

该研究通过了中日友好医院医学伦理委员会的批准(审批文号：2019-83-K54)。

1.2 收集资料

1.2.1 入院时资料:收集患者一般资料、临床表现、体征、共病、入院首次实验室检查、超声心动图检查、药物治疗及中医辨证等信息。中医辨证参考2016年《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[7]中提出的主要证候要素辨证标准，包括气虚、阴虚、阳虚、血瘀、水饮、痰浊6种。

1.2.2 随访:在患者出院后1、3、6个月和1年分别进行电话随访，询问有无再住院、死亡等事件，同时记录再住院和死亡的时间、原因。主要终点为1年内因心力衰竭再住院或心血管死亡复合事件。

1.3 统计学分析

应用 SPSS 26.0 统计学软件进行统计学分析。正态分布的连续变量用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较使用t检验。非正态分布的连续变量用中位数和四分位数范围表示，两组间应用Mann-WhitneyU检验。分类变量以例数(百分比%)表示，使用卡方检验。运用4.0.4版R语言(http://cran.r-project.org)软件，采用适用于高维数据回归的最小绝对收缩和选择算子(least absolute contraction and selection operator，LASSO)机器学习方法(glmnet package)从数据集中选择最有用的预测变量。多因素分析采用SPSS 26.0统计学软件，通过Cox回归模型对LASSO筛选出的变量进行多因素分析，确定最终的独立危险因素。用95%置信区间(confidence interval，CI)表示危险比(hazard ratio，HR)。运用4.0.4版R语言(http://cran.r-project.org)软件绘制列线图。通过一致性指数(consistency index，C-index)和95%CI对模型进行区分度评价。通过Hosmer拟合优度检验评价实际概率和预测概率之间是否拟合。使用Bootstrapping重抽样法(500次重复)进行内部验证。利用综合判别改善指数(integrated discrimination improvement，IDI)和净重新分类改善指数(net reclassification improve-ment，NRI)评估加入中医证候要素后对常规预后模型正确分类能力以及综合判别能力的改善情况。所有检验均为双尾检验，P<0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 CHF患者基线特征

研究共纳入164名CHF患者，一般临床特征见表1。常见的CHF合并症包括高血压、慢性肾脏病和冠心病(图1)。CHF患者住院及出院口服的心血管药物比例见图2。在住院用药方面，β受体阻滞剂应用比例最高，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应用率不足70%。

表1 CHF患者一般临床特征Table 1 The baseline characteristics of the CHF patients

CKD.chronic kidney disease; CHD.coronary heart disease; DM.diabetes mellitus; AF.atrial fibrillation; RSDs.respiratory system diseases; VD.valvular disease; TD.thyroid dysfunction; CMP.cardiomyopathy图1 CHF患者共病比例图Fig 1 The ratio of comorbidities with CHF patients

CHF患者的6种中医证候要素比例由高到低依次为血瘀、气虚、水饮、痰浊、阳虚和阴虚，具体证候要素特征见表2。

表2 CHF患者中医证候要素特征Table 2 The characteristics of the traditional Chinese medicine syndrome elements with CHF patients

2.2 预后因素筛选

2.2.1 LASSO方法筛选数据:如图3所示，9个变量因素的系数未被压缩为0，包括冠心病、高血压、尿酸、NT-proBNP、LVEF、肌酸激酶同工酶MB、肌红蛋白、气虚和阴虚。

2.2.2 不同证候要素的Kaplan-Meier生存曲线:将所有患者按照是否存在气虚进行分组，经Kaplan-Meier(K-M)生存曲线分析，结果显示气虚患者1年内主要终点事件发生率显著高于非气虚患者，两条曲线未发生交叉，Log-rank=6.302。两组间预后具有统计学差异(P<0.05)(图4)。

此外，将所有患者按照是否存在阴虚、阳虚、血瘀、水饮、痰浊分别进行分组并进行K-M生存曲线分析，结果显示5组患者组内在随访1年时的主要终点事件发生率均无差异。

2.2.3 Cox多因素分析:对LASSO筛选出的9个变量进行Cox多因素分析，得出与预后相关的5个变量(图5)，HR由高到低分别为： 气虚、 高血压、 冠心病、NT-proBNP/2000和LVEF/10。

MRA.mineralocorticoid receptor antagonists; ARNI.angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; ACEI.angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB.angiotensin receptor antagonists; CCB.calcium channel blockers; SGLT2i.sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors图2 CHF患者用药特征Fig 2 The characteristics of the drugs using with CHF patients

A.selection of optimal parameters (lambda) from the LASSO model using 10-fold cross-validation and minimum criteria, the partial likelihood deviance (binomial deviance) curve was plotted vs.log (lambda), dotted vertical lines were drawn at the optimal values using the minimum criteria and the 1 standard error of the minimum criteria (1-SE criteria); B.LASSO coefficient profiles of the 109 texture features, a vertical line was drawn at the value selected using 10-fold cross-validation, where optimal Ⅰ resulted in nine non-zero coefficients图3 应用LASSO二元逻辑回归模型进行临床特征选择Fig 3 Clinical feature selection using LASSO binary logistic regression model

图4 气虚与非气虚患者K-M生存曲线Fig 4 The K-M analysis of Qi deficiency and non-Qi deficiency

2.3 列线图的建立及模型验证

如图6所示，根据Cox比例风险模型，运用R软件绘制列线图，风险越高，预后越差。如一个气虚、合并高血压、冠心病、超声心动图LVEF为31%，心肌梗死4项NT-proBNP为7 429 pg/mL 的CHF患者，此患者得分为316分，1年因心力衰竭再住院和心血管死亡的风险为79.1%。

经验证，此模型的C-index为0.757(95%CI:0.668～0.782)。CHF患者1年因心力衰竭再住院和心血管死亡事件的AUC为0.769(95%CI:0.694～0.845)，具有较高的准确性；此外，该模型具有良好的校准度和临床净获益。Hosmer-Lemeshow拟合优度P=0.286。应用bootstrap对模型进行内部验证，C-index为0.749(95%CI:0.664～0.780)。

2.4 气虚证候要素对模型的增值意义

经计算得出，具有气虚变量的模型相比无气虚的模型：NRI= 5.30%(95%CI:3.72%～8.28%)，即模型正确分类的比例增高了5.30%；IDI= 5.72%(95%CI:3.25%～7.58%)，即综合判别能力提高了5.72%(P<0.05)。

3 讨论

本研究基于中医证候要素，采用机器学习方法，建立了预测 CHF 患者1年内因心力衰竭再住院或心血管死亡风险的中西医结合预后模型，结果表明气虚、冠心病、高血压、NT-proBNP 和 LVEF 为 CHF 患者预后不良的独立危险因素，且模型具有较准确的预测能力。

有研究表明，气虚可从多方面影响CHF预后。基础实验表明，气虚与能量代谢障碍相关。通过对CHF小鼠气虚模型的研究[8]发现，气虚小鼠心脏能量底物减少，能量利用功能障碍，心肌能量供应不足。此外，气虚还可通过影响心脏电生理、延长QT间期[9]。在临床中，气虚型CHF患者通常表现为疲乏、运动耐量减低及LVEF下降等[10]，或与能量利用及供应不足相关。

CHD.coronary heart disease; NT-proBNP.N-terminal probrain natriuretic peptide; LVEF.left ventricular ejection fraction图5 CHF预后相关独立危险预测因子Fig 5 Independent predictors of CHF prognosis

CHD.coronary heart disease; NT-proBNP.N-terminal probrain natriuretic peptide; LVEF.left ventricular ejection fraction图6 CHF患者1年再住院或心血管死亡复合终点列线图Fig 6 The nomogram to predict the individual probability of 1 year readmission or death

对于高血压与CHF预后间的关系，既往研究多表明，低收缩压(收缩压<90 mmHg或低于研究基线值)可增加心力衰竭患者死亡风险[11-12]。而本研究结果表明，高血压病史是CHF预后不良的独立危险因素。高血压可通过增加左心室后负荷，促进心室肥厚、间质纤维化和左室舒张功能障碍等加重CHF[13]。综上，高血压患者应严格监测并将血压控制在稳定范围内。

本研究主要局限性为样本量较小，未来需进一步纳入更多患者，建立大样本队列使研究结果更具有可信度。总之，本研究采用机器学习方法，基于中医证候要素建立了一个能够准确评估CHF预后的模型，其中气虚与CHF患者预后不良密切相关，未来临床医生应关注CHF患者气虚的诊断，及早干预，进一步改善患者预后。