盐皮质激素受体对心血管疾病影响的研究进展

马茜钰，彭 石，张兆元，张 丹，张 锦

(1.兰州大学 第一临床医学院； 2. 兰州大学第一医院 心内科 甘肃省心血管疾病重点实验室， 甘肃 兰州 730000)

醛固酮-盐皮质激素受体(aldosterone-mineralocorticoid receptor，aldo-MR)通路在心脏应激如高血压、冠心病和心力衰竭(heart failure，HF)等期间被激活。盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)作为核受体类固醇家族成员，在许多组织细胞中表达，包括血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)、内皮细胞(endothelial cell，EC)、心肌细胞和免疫细胞等。MR活化除了维持钠钾离子稳态，还可对维持血浆渗透压和血液动力学动态平衡的其他离子和体液进行调节。此外，MR的不适当活化可通过醛固酮依赖和非依赖机制导致心血管损伤[1]，如动脉粥样硬化斑块的形成与发展、心血管结构重塑、心电生理相关离子通道的改变等。本文将针对MR活化对心血管疾病的影响与作用机制展开综述。

1 MR活化的病理生理机制

1.1 MR与氧化应激

MR活化可决定细胞的氧化还原状态。MR活化通过上调NOX(NADPH氧化酶)增加了活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的产生。NOX介导生成的ROS具有多种调节功能，包括蛋白质磷酸化、酶反应、细胞离子运输、基因转录、细胞增殖和死亡[2]。血管功能障碍与氧化应激增加有关，MR活化在氧化应激诱导的血管损伤中发挥作用。拮抗MR通过提高血管壁一氧化氮生物利用度，诱导血管壁中抗氧化酶(超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)上调并降低超氧阴离子水平，减少了血管氧化应激，改善了血管内皮功能[3]。

1.2 MR与炎性反应

炎性反应在心血管疾病中起着重要作用。MR活化促进了炎性反应发生，如NF-κB信号通路的活化诱导了促炎性细胞因子(IL-1β、IFN-γ、TNF-α等)表达。对促炎信号通路的研究表明，JNK/AP-1的活化依赖于MR[4]。此外，MR还以性别特异性方式促进动脉粥样硬化中的血管炎性反应。在雄性小鼠中，EC-MR缺失减弱了白细胞-内皮相互作用、斑块炎性反应以及E-选择素的表达，是MR促进血管炎性反应的潜在机制，而对于女性来说，EC-MR缺失并没有血管保护作用[5]。

此外，多种免疫细胞MR活化也与炎性反应相关。巨噬细胞MR活化诱导其向促炎M1表型分化，而巨噬细胞MR失活则向抗炎M2表型分化。髓样细胞(巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞)中MR失活也可防止小鼠心血管炎性反应的发生[4]。脂多糖诱导巨噬细胞MAPK/pJNK促炎通路需要MR-DNA结合，而在DOC/盐诱导的巨噬细胞炎性反应中，MR调节巨噬细胞促炎表型和心脏组织炎性反应部分不需通过与DNA结合实现。同时，巨噬细胞MR的激活增加了血管中NLRP3炎性小体水平，而NLRP3炎性小体激活后可促进胱天蛋白酶-1(caspase-1)的激活及促炎细胞因子IL-1β的成熟与释放。研究显示，盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid recept antagonist,MRA)螺内酯治疗可降低caspase-1和IL-1β水平并改善内皮依赖性血管舒张[6]。因此，MR活化通过多种途径与炎性反应相关联。

1.3 MR与纤维化

纤维化以受损或炎性组织中的细胞外基质成分(如胶原蛋白和纤连蛋白)异常增多或过度沉积为特征，在心血管疾病中起重要作用。MR活化刺激多种促纤维化因子表达，这些因子参与了心血管重塑的病理过程。将特定细胞MR基因敲除(mineralocorticoid receptor-knockout，MR-KO)小鼠用于研究MR信号传导在心脏纤维化中的作用机制。与野生型相比，髓样细胞MR过表达小鼠纤维化标志物转化生长因子1(transforming growth factor-1,TGF-1)，基质金属蛋白酶12(matrix metalloproteinase-12，MMP-12)，Ⅰ 型胶原表达明显增加，而具有抗纤维化作用的M2样标志物(如MRC2、PPAR和PDK4)在髓样细胞MR-KO小鼠心肌细胞中的表达更高[4]。

2 MR在心血管疾病中的作用

2.1 MR通过参与血管生成与重塑导致血管疾病的发生

2.1.1 参与病理性血管生成：血管生成对于生长和修复至关重要，但血管生成不良或不受控制则会引起病理改变。血管损伤时，EC-MR缺失表现出血管生成潜力增加。对小鼠后肢行缺血再灌注处理发现，EC-MR-KO小鼠缺血肢体血流恢复改善，血管密度增加。此外，EC-MR-KO还促进了小鼠肿瘤细胞的增殖并增加了肿瘤血管密度，支持了MR对血管生成起负调节作用的观点[7]。

2.1.2 参与血管纤维化：VSMC-MR参与血管纤维化的调节，VSMC中MR的缺失减轻了与衰老相关的血管纤维化，这与衰老过程中独特的抗纤维化血管基因表达程序的募集有关。通过长期药物抑制老年小鼠MR，阻止了血管纤维化的发展并诱导了类似的抗纤维化血管基因程序的表达[8]。此外，树突状细胞(dendritic cell，DC)对于血管重塑也至关重要，DC-MR活化有利于参与纤维化发展的中性粒细胞明胶酶相关的脂钙素的表达[9]。因此，特定细胞MR阻滞可能是防止血管纤维化的策略之一。

2.2 细胞特异性MR参与对血压的调节

不同细胞MR在血压调节中的作用各不相同。EC-MR一般不调节基础血压，但在特定条件下EC-MR过表达则会导致血压升高[10]。在AngII诱导的高血压小鼠模型中，T细胞MR-KO显著降低了小鼠收缩压和舒张压并减轻了对肾脏和血管损伤。进一步分析发现，MR与T细胞核因子1和活化蛋白1相互作用，通过控制IFN-γ调节血压[4]。肠上皮细胞(intestinal epithelium cell，IEC)通过管理血容量在高血压病理中起重要作用。MR可通过上皮钠通道(epithelial Na channel，ENaC)介导肠钠吸收来调节血压。标准饮食喂养IEC-MR-KO小鼠的粪便钠排泄量比对照组小鼠高1.5倍，用DOC/盐处理后两组小鼠血压均出现升高且肠道钠吸收增加，但IEC-MR-KO小鼠的血压升高程度明显低于对照组[11]。

心肌胶原蛋白含量的增加是HF发生发展的关键环节。在顽固性高血压患者中使用MRA除了降压，还可降低胶原合成的血清生物标志物，从而减少心肌胶原纤维的合成和心肌纤维化[12]。然而，目前还没有研究表明这种效应是否可延缓HF的进展，值得进一步深入研究。

MRA螺内酯，依普利酮已被推荐用于治疗盐敏感性或难治性高血压。一些新型MRA也正处于临床试验阶段。最近处于3期临床试验阶段的MRA研究显示，选择性非甾体类MRA esaxerenone是一种有效且耐受性良好的MR阻滞剂，其降血压效果与依普利酮相当[13]。将新型MRA更广泛的用于高血压患者，其获益不仅仅是单纯降压，对于减少心脑血管并发症、延缓HF进展、提高生活质量意义重大。

2.3 MR通过影响冠脉与免疫细胞参与冠心病的发生发展

2.3.1 MR与冠状动脉微血管功能障碍：冠状动脉微血管功能障碍与非阻塞性冠心病患者心绞痛的发生相关，不适当的MR信号传导是导致冠状动脉微血管功能障碍的主要因素。MRA治疗改善了冠状动脉内皮依赖性血管舒张，这与螺内酯上调了内皮型一氧化氮合酶介导的一氧化氮合成的分子调控基因(Hsp90ab1、Ahsa1、Ahsa2)有关[14]。

2.3.2 MR影响动脉粥样硬化斑块的形成与稳定性：MR活化在动脉粥样硬化(atherosclerotic，AS)斑块形成中发挥着重要作用。AS斑块主要是巨噬细胞来源的泡沫细胞的积聚。在接受高脂饮食的髓样细胞MR-KO小鼠中，胆固醇转运途径改变使体内泡沫细胞形成减少。此外，髓样细胞MR活化可使局部产生MMP，MMP降解胶原蛋白使纤维帽变薄，影响了AS斑块的稳定性。在主动脉窦的AS病变中，髓样细胞MR缺失增加了AS斑块胶原蛋白覆盖率，从而增加了斑块的稳定性[15]。髓样细胞MR阻滞可能是延缓AS发展的可行策略。

2.3.3 巨噬细胞MR调节心肌梗死后的愈合：巨噬细胞MR活化在瘢痕修复中发挥作用，是心肌梗死(myocardial infarction，MI)后心脏修复的关键致病因子。巨噬细胞MR失活通过增强嗜中性粒细胞的胞吞作用，抑制自由基的形成以及活化成纤维细胞,促进了梗死心肌的愈合。此外，MI急性期将含MRA依普利酮的脂质体靶向递送至巨噬细胞可防止心脏重塑和功能恶化，从而为心脏修复提供了有效而独特的治疗策略[16]。

2.4 MRA通过多种机制使HF患者获益

MRA通过减少心肌纤维化、心脏交感神经活动、左室重构、降低左室充盈压而使更多HF患者获益。射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者服用MRA螺内酯显著改善了运动耐力、静息时的左室充盈压以及左心房结构和功能特征(左心房体积指数和形变能力)[17]。用心血管磁共振检测的心肌细胞外体积分数的变化作为弥漫性纤维化的替代指标的研究显示，HFpEF患者使用螺内酯虽然不会使细胞外体积发生显著变化，但降低了细胞外体积扩张的速度，同时减少了细胞和细胞外心肌房室间隔的质量[18]。MRA在射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中的应用通常因担心发生低血压而受限，但临床研究发现，HFrEF患者使用MRA的临床获益不受基线收缩压的影响，即使在基线收缩压较低时也很少引起低血压[19]。

2.5 MR通过调节通道蛋白和骨钙素参与心律失常的发生

MR参与心脏电生理疾病的发生发展。MRA或MR-KO减少心律失常的发生与钠氢交换1(NHE-1)，钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CamKII)，L和T型Ca2+通道以及Na+-K+泵等通道蛋白在转录和翻译水平的调节有关[20]。在病变和重塑的心脏中，CaMKII活性和表达增加、纤维化增加、电耦合和细胞兴奋性降低，导致钙稳态失衡和组织完整性紊乱。抑制CaMKII与MR拮抗作用相结合可通过抑制促纤维化TGF-β/SMAD3信号传导来减少斑块状纤维化组织的形成，从而降低心律失常的发生[21]。MR活化与心房纤维化相关的房颤密切相关。在研究成骨细胞MR对心房纤维化的影响中显示，成骨细胞中的MR缺陷通过下调骨钙素以促进心房成纤维细胞的增殖和迁移减轻了心房纤维化[22]。基础研究已证明MRA可预防心房纤维化，但MRA用于心律失常治疗的潜在益处还需要更多临床试验进一步验证。

2.6 MR通过影响肺动脉导致肺动脉高压

肺血管内皮功能障碍是原发性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)的主要原因之一。激活MR可能通过刺激水通道蛋白1表达和肺动脉平滑肌细胞增殖促进PAH的发展[23]。在PAH小鼠模型中使用MRA可预防肺小动脉血管重塑并改善心肺血流动力学延缓PAH的发展[24]。螺内酯具有明显的抗感染作用，但与MR无关。在PAH患者的观察性队列研究中，螺内酯减少了肺动脉内皮细胞炎性基因转录，从而降低了炎性标志物水平[25]。因此，PAH患者使用MRA可被视为一种新颖而有效的治疗方法。

3 问题与展望

目前由于MRA用于心血管疾病的治疗会引起高钾血症、内分泌激素分泌紊乱、肠道反应等而受限。不同细胞类型MR在心血管系统中的作用机制研究已取得了很大进展，阐明不同类型细胞MR在心血管疾病中的作用机制，为今后靶向药物的研发提供了新思路和依据，细胞特异性MRA或许可以减少以螺内酯为代表的MRA的不良反应并提高药物的生物利用度。同时，使用MRA或MR-KO模型的基础研究为临床心血管疾病用药提供了理论依据，加快了新药进入临床试验阶段的速度。