CAC关于兽药最大残留限量在不同动物间外推的方法及示例

孙 雷，张玉洁，王亦琳，叶 妮，郝利华，马 苏，王鹤佳

(中国兽医药品监察所，北京 100081)

兽药残留(Veterinary Drug Residue)是指食品动物用药后，动物产品的任何可食用部分中所有与药物有关的物质的残留，包括药物原形或/和其代谢产物[1]。兽药最大残留限量(Maximum Residue Limit，MRL)是指对食品动物用药后，允许存在于食物表面或内部的该兽药残留的最高量/浓度(以鲜重计，表示为μg/kg)[1]。国际上兽药最大残留限量标准主要以国际食品法典委员会(CAC)制定的标准为依据，CAC下属的食品法典兽药残留委员会(CCRVDF)负责讨论兽药残留有关问题，审议食品添加剂联合专家委员会(JECFA)提出的动物性食品中兽药最大残留限量标准，然后提交CAC大会通过。

兽药MRL在不同动物间的外推最早是通过讨论不同有鳍鱼类间外推而提出的，后来延伸到反刍动物间、非反刍哺乳动物间、禽类间的外推等。2021年CCRVDF第25届会议上，CAC限量外推电子工作组(EWG)介绍了兽药MRL在不同动物间外推的方法、讨论了青霉素等13个兽药进行MRL外推的例子，强调了兽药MRL外推工作的重要性，指出MRL外推对世界各国尤其是发展中国家通过外推建立本国限量标准，保护公共健康和促进贸易有着十分重要的意义[2]。会后，CCRVDF将修改后的限量外推方法作为“CCRVDF实施的风险分析原则”附件C提交CAC第44届会议审议并促使CAC秘书处对这一提案以通函的形式广泛征求意见。同年11月CAC第44届会议一致同意并采纳了这一提案[3]。

1 术语定义

参考动物(reference species)：根据JECFA的科学评估，CAC确定了MRL的物种。

关注动物(concerned species)：考虑要获得外推限量的物种。

相近动物(related species)：分类属于同一类的食品动物，如同为反刍动物、非反刍哺乳动物、禽类或有鳍鱼类(fin fish)。这里指的非反刍哺乳动物包括猪、马和兔等。鱼通常分为三个种类：无颌鱼、软骨鱼和有鳍鱼，目前给出MRL的鱼类仅限于人工养殖供人食用的有鳍鱼，因此MRL外推只适用于有鳍鱼类之间。

M∶T(marker:total)：残留标志物∶总残留

2 兽药MRL外推方法

MRL在不同动物间进行外推的基础是药物在参考动物体内的代谢与关注动物体内的代谢相似，主要代谢途径和主要代谢产物的产生比例相似。参考动物的残留标志物和关注动物的残留标志物一致，如果残留标志物仅为原形药物则更加适用。当两种动物的残留标志物或残留标志物占总残留比例不一致时，采用统一的MRL可能会导致估计日摄入量(EDI)超过日允许摄入量(ADI)的情况，此时不适用于该外推方法。

2.1 兽药MRL外推的一般原则 MRL在不同动物间外推，应满足以下两个一般原则：(1)只能在参考动物和关注动物的相同可食组织(肉、脂、肝和肾)之间或产品(蛋、奶和蜂蜜)之间进行外推，如肌肉推肌肉、脂肪推脂肪。(2)仅当满足以下所有条件时，才考虑将参考动物MRL外推到关注动物：①参考动物与关注动物属于相近动物(related species)。②参考动物的残留标志物仅为原形药物，或者毒理学关注的总残留相同，或者对于参考动物CAC规定为无需制定MRL，并且两种动物用药方式相同(即相同的给药途径和相似的给药剂量)。③参考动物的M∶T可应用于关注动物。

2.2 兽药MRL外推的特定原则 为了确保上述第二个一般原则的第三条得到满足，又提出了MRL外推的三个特定原则：

(1)在JECFA的推荐基础上，至少在两个相近动物中建立了相同的MRL，或者有充分的理由认为可以仅从一个相近动物外推，这些MRL才可以外推到其它相近动物(例如，从牛和绵羊外推到所有反刍动物)。两个相近动物具有相同的MRL，这为相近动物间的代谢没有显著差异的假设提供了依据，即参考动物建立的M∶T可以应用于关注动物。

(2)JECFA在计算时两个相近动物使用了相同的M∶T值，但JECFA对这两个相近动物推荐的MRL不同，这时，选择最保守的MRL(即最低消费者暴露量的动物MRL)外推至其他相近动物(例如，已知牛和绵羊确定了不同的MRL，在外推至山羊时，应使用牛和绵羊中较低的MRL进行外推)。

(3)JECFA仅确定了一种参考动物所有可食组织/产品中的M∶T均为1，则MRL可外推至相近动物。所有可食组织/产品中的M∶T为1这一事实，说明残留标志物包括了所有相关化合物。因此，认为相近动物也存在这种情况的假设也是合理的。

上述原则适用于所有情况下的MRL外推，但对于有鳍鱼类、奶和蛋，还有下面的附加原则。也就是说，对于有鳍鱼类、奶和蛋的MRL外推可以参考上面的原则，也可以参考下面的附加原则。

(4)对于有鳍鱼类，如果JECFA推荐的鱼皮+肉/鱼片中的MRL是基于检测方法定量限(LOQ)确定的(例如2倍LOQ)，那么MRL可外推至所有的有鳍鱼类。

(5)对于奶和蛋，如果JECFA确定参考动物的奶或蛋中的M∶T为1，那么参考动物的奶或蛋的MRL可分别外推至其它反刍动物的奶和其他家禽的蛋，即使可食组织中M∶T不为1。

反刍动物、非反刍哺乳动物、禽类和有鳍鱼类的推荐MRL外推方法汇总见表1。

表1 推荐的MRL外推方法汇总

3 兽药MRL外推示例

CCRVDF第25届会议上提交了JECFA兽药优先评价清单附录D中的13个药物按照上述方法进行MRL外推的示例，表2和表3是其中两个药物的MRL外推例子。表2给出了青霉素在反刍动物间MRL的外推方法，表3给出了氟甲喹在有鳍鱼类间MRL的外推方法。

表3 氟甲喹MRL外推例子

基于表2中青霉素在已有动物的MRL信息，可以将青霉素在牛和绵羊肌肉、脂肪、肝脏、肾脏和牛奶中的MRL外推至所有反刍动物的肌肉、脂肪、肝脏、肾脏和奶，分别为50、-、50、50和4 μg/kg。

表2 青霉素MRL外推例子

基于表3中氟甲喹在已有动物的MRL信息，可以将氟甲喹在鲑鱼(皮+肉)中的MRL外推至所有的有鳍鱼(皮+肉)。

4 兽药外推MRL的标注

如果是CCRVDF和CAC同意外推的MRL，则应明确这些MRL是通过外推得到而不是基于JECFA对药物和动物的实际评估得到的。因此，在CAC的MRL数据库中，这些外推限量值会用适当的符号进行标注。如果参考动物的MRL有所更新，也会重新考虑外推MRL。

5 结 语

通过MRL外推，可以将JECFA科学评价过的兽药MRL外推至缺乏科学评价数据的其他相近动物，既降低了MRL的制定成本，又为保护消费者健康和正常国际贸易提供了技术支持。针对上述的MRL外推方法，也存在一些争议问题，如动物的分类分组、兽药在动物上的批准使用和良好兽医规范(GVP)实施情况，以及外推后残留监控所用的检测方法等[3]。因此，电子工作组也会根据征求的意见对MRL外推方法继续进行修改完善，提交下一届会议审议。目前，包括我国在内的世界多国也在进行兽药MRL在不同动物间外推工作的探索，CAC关于兽药MRL外推方法的制定和实施，对我国正在进行的兽药MRL外推工作有重要的借鉴意义。