抗体双阳性伴脊髓炎的自身免疫性星形细胞病临床特点

姚海燕，李惠璐，江丽红，龙友明，杨新光

（1.广州医科大学附属第二医院神经内科，广东广州 510260；2.中山大学孙逸仙纪念医院神经内科，广东广州 510235）

水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）和自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）均属于自身免疫性星形细胞病（autoimmune astrocytopathy）的范畴［1-4］。相对于NMOSD，GFAP-A是近年来提出一个更新的概念，其特异性标志物为GFAP-IgG，GFAP-A 主要的临床症状包括了发热、头痛、脑病、脊髓炎、视力的异常，甚至有癲痫、痴呆和自主神经功能障碍［2-5］。NMOSD 的常见表现为视神经炎与脊髓炎，也常伴脑部病灶，累及下丘脑等部位也会出现睡眠过度等脑病症状［6］。GFAP-A长节段脊髓炎与视神经异常也常见［2-7］。因此，NMOSD 和GFAP-A 在临床上具有一定相似性，临床上需要进行鉴别、区分。有研究发现NMOSD 和GFAP-A 的临床和影像学特征有所不同。在本组的前期研究中发现，出现两种或三种以上自身抗体在GFAP-A 并不少见［8］，部分GFAP-A 合并AQP4-IgG 阳性，符合NMOSD 的诊断标准。然而，GFAP-IgG 和AQP4-IgG 双阳性的脊髓炎的临床特征尚未见系统报道。本研究探讨了GFAP-IgG 和AQP4-IgG 双阳性的脊髓炎病例特点，旨在提高临床医师对GFAP-A的认识与诊治。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入从2013 年3 月至2019 年6 月在广州医科大学附属第二医院神经内科检测GFAP-IgG 阳性且临床资料齐全的GFAP-A 病例55 例，本研究为回顾性研究，收集的资料包括年龄、性别、病程、前驱感染、临床表现、脑与脊髓MRI特征、实验检测和诊治预后。对照组为同时期检测的47 例AQP4-IgG 阳性伴脊髓炎的NMOSD。主要临床表现为下肢无力、尿便障碍，MRI显示有脊髓病灶，且排除其它脊髓病，即为脊髓炎。研究得到广州医科大学附属第二医院伦理委员会批准（批号：2017-hs-23），并在事先告知患者其标本可能会被纳入相关的研究工作的情况下获得患者的知情同意。

1.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG抗体检测

GFAP-IgG通过基于组织和∕或基于细胞方法检测脑脊液，具体见以往报道［2］。AQP4-IgG通过基于细胞方法检测血清，详见研究组以往的研究［2］。

1.3 统计分析

统计分析采用SPSS 11.0 完成。二组计数资料比较，采用Fisher 确切概率法计算，计量资料通过非参数检验Kruskal-WallisH检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 GFAP/AQP4-IgG双阳组与两单阳组互相对比

55 例GFAP-A 中，男性30 例，女性25 例，中位发病年龄43（16～78）岁，32例（58.2%）。有前驱感染病史，并且其中5例有肿瘤病史。55例病例主要临床症状包括头痛（60%，33∕55）、发热（58.2%，32∕55）、脊髓炎（56.4%，31∕55）、视觉异常（29.1%，16∕55）、行为异常（20%，11∕55）、共济失调（18.2%，10∕55）、意识障碍（12.7%，7∕55）、癫痫发作（10.9%，6∕55）、运动障碍（7.3%，4∕55）、认知障碍（10.9%，6∕55）和其它症状（20%，11∕55）。

31 例合并脊髓炎的病例中，8 例合并有血清AQP4 抗体阳性，7 例伴一种或多种神经元、胶质细胞抗体阳性，其余16例为单纯GFAP-IgG 阳性。本研究选择了8 例GFAP∕AQP4-IgG 双阳性伴脊髓炎、16 例GFAP-IgG 单阳性（除了AQP4-IgG 阴性外，神经元抗体和少突、胶质细胞抗体均阴性）伴脊髓炎以及同时期诊断的47 例AQP4-IgG 阳性伴脊髓炎的NMOSD进行了统计学分析。

47 例NMOSD 组中，男性3 例，女性44 例，中位发病年龄40（17～66）岁，全部AQP4-IgG 阳性，无伴随其它神经相关抗体。

统计分析结果显示GFAP-IgG 单阳组与GFAP∕AQP4-IgG 双阳组的临床特点无明显统计学差异。GFAP-IgG 单阳性与AQP4-IgG 单阳组在性别比例、发热、头痛、共济失调、行为异常、视觉异常、MRI放射性血管样强化、脑脊液蛋白水平、脑脊液氯水平、脑脊液糖∕血糖比值、脑脊液蛋白∕脑脊液糖比值等均具有统计学差异（P＜0.05；表1-3）。GFAP∕AQP4-IgG 双阳组与AQP4-IgG 单阳组在发热症状、蛋白水平上具有统计学差异（P＜0.05；表3）。

表1 三组的基线资料对比Table 1 Baseline characteristics of three groups of patients ［n，n（%），n∕N］

表2 三组的临床资料对比Table 2 Comparison of clinical manifestations between different groups of patients ［n（%）］

表3 三组的腰穿资料对比Table 3 Comparison of cerebrospinal fluid examinations among three groups patients

2.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG双阳性的临床特征

本研究总结了GFAP∕AQP4-IgG 双阳组病例的临床资料，发现：8 例双阳性病例的平均起病年龄为37.3（23～50）岁，均有排尿便困难、感觉平面障碍的临床表现，7 例病例的脊髓MRI 表现有超三个脊椎节段的长病灶，3 例伴随钆增强，6 例病例的脑脊液检查有细胞数或者蛋白水平升高，1 例脑脊液糖水平明显下降。缓解期的治疗中，4 例患者长期口服小剂量激素（甲泼尼龙片，4～8 mg∕d），4 例患者长期口服小剂量激素和吗替麦考酚酯，详见表4。

表4 8例GFAP-IgG和AQP4-IgG双阳性临床资料特点Table 4 Characteristics of clinical data of 8 cases with GFAP/AQP4 double positive with myelitis

续表

3 讨论

GFAP-A 是一个具有争议性的疾病，目前没有取得一致的共识。首先从发病机制上看，AQP4 抗体具有致病作用，AQP4 自身免疫病的特点是病灶内AQP4 抗原表达缺失，星形细胞减少［5］。它的机制是AQP4 抗体与表达于星形细胞终突的AQP4 结合，激活补体，其下游通路涉及兴奋性氨基酸转运体-2 内吞，最后导致髓鞘脱失及组织坏死。GFAP是星形细胞胞内表达的中间丝蛋白，GFAP 抗体并不容易与其接触反应。动物模型研究提示GFAP特异的T 细胞参与了GFAP 星形细胞病发病［9］。因此，GFAP-IgG 是疾病伴随的出现的产物或为诊断治疗的生物标志物，即GFAP-IgG 只能作为疾病的旁观者。其次，抗体重叠在GFAP-A 变中普遍存在，常见的有AQP4抗体、NMDAR抗体以及MOG抗体［10-11］。Lennon 团队［11］发现在102 例GFAP-IgG 阳性病例中，40%伴随其它抗体，包括NMDAR-IgG最多见，而AQP4-IgG 排第二位（10 例）。我们之前报道［8］了10 例两种或以上抗体阳性GFAP-A 重叠综合征的病例，其中4 例为AQP4-IgG 阳性。在当两种或多种抗体共存在同一病例时，会给临床医生带来诊断的困惑。AQP4-IgG等致病性抗体进一步强化了GFAP-IgG的旁观者角色。

虽然伴脊髓炎的GFAP-A 与AQP4-IgG单阳性伴脊髓炎的NMOSD 病例在临床上具有重叠的特点，但是从本研究的结果可以发现两者在临床表现、脑脊液指标和MRI特征上存在明显的异常。本研究的结果与Sechi［7］等报道的一组病例结果是一致的。因此，发热、头痛、共济失调、精神行为异常、视觉异常、MRI 放射性血管样强化、腰穿脑液脊蛋白水平、氯水平、脑脊液糖∕血糖比值、脑脊液蛋白∕脑脊液糖比值在鉴别GFAP-A 与NMOSD 具有重要参考价值。将来可通过大数据分析对比，确定何种指标和相应阈值有助于诊断标准或共识的形成。

在本研究中，我们对伴脊髓炎的GFAP-A 病例进行了分析，首次把GFAP-IgG 单阳性脊髓炎（不伴其它自身抗体）和GFAP∕AQP4-IgG 双阳性脊髓炎的临床特点进行了比较。结果发现两者并无明显差异，前述已证明GFAP-IgG 单阳性脊髓炎与AQP4-IgG 单阳性伴脊髓炎的NMOSD 存在明显差异，因此认为GFAP∕AQP4-IgG 双阳性脊髓炎具有GFAP-A 特点。但是进一步的比较分析显示，GFAP∕AQP4-IgG 双阳性脊髓炎与AQP4-IgG 单阳性伴脊髓炎的NMOSD 比较，指标上大部分并没有明显的差异性。从目前小样本的对比分析仅发现GFAP∕AQP4-IgG 双阳性脊髓炎在发热症状、蛋白水平上有别于AQP4 单阳性伴脊髓炎的NMOSD。但是本研究的样本量小，仍需要大数据的资料来证实。

GFAP-A 的诊断未见有统一的诊断标准，我们曾推荐［12］以下情况又不能用其它疾病解释情况下需要考虑GFAP-A 而检测脑脊液GFAP 抗体：①临床表现为脑膜脑炎、脑炎、脑膜炎、脑膜脑脊髓炎、脊髓炎；②颅脑MRI 显示特征性的血管样增强。但由于抗体重叠在GFAP-A 中普遍存在，诊断标准未确定将困扰众多临床医生，将会影响治疗方案选择。但是对于合并AQP4-IgG 病例，由于AQP4-IgG 具有致病性，患者需要长期激素维持治疗和∕或免疫抑制治疗，因此，GFAP∕AQP4-IgG 双阳性脊髓炎应按照NMOSD 治疗方案为宜。