血清ICAM-1、IFN-γ水平与老年结直肠癌肝转移患者预后的相关性*

马 骏，黄俊敏，罗运生，李 威，王韦吉

柳州市人民医院胃肠外科，广西柳州 545000

肝脏是结直肠癌转移的常见部位，多数结直肠癌患者在确诊时已发生肝转移，即结直肠癌肝转移(CRLM)[1]。CRLM患者病死率较高，目前化疗+靶向+手术的综合疗法是治疗CRLM的有效手段，可提高患者的生存时间[2]。但研究发现，尽管CRLM患者综合治疗后可在一定程度上提高生存质量，但往往伴随预后不良风险，病死率仍处于较高水平[3]。因此，寻求可早期评估、预测CRLM患者预后不良风险的指标至关重要。癌胚抗原(CEA)是既往用来评估消化道恶性肿瘤患者预后的重要标志物，研究显示，入院时血清CEA过表达可作为消化道恶性肿瘤肝脏转移预测指标，与患者预后有关[4]。目前关于CEA与CRLM预后关系的研究较多，且CEA容易受炎症等相关因素影响，稳定性欠佳，故本研究未将CEA作为主要指标分析。肿瘤转移是一个复杂过程，黏附分子起到重要作用，细胞间黏附分子-1(ICAM-1)属于免疫球蛋白家族，参与机体免疫及炎症反应过程，有研究发现，ICAM-1与多种肿瘤浸润、转移及预后有关[5]。干扰素-γ(IFN-γ)是可改善细胞免疫功能的因子，在肿瘤发生、抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用[6]。CRLM发生及发展与免疫功能紊乱存在密切联系，推测血清ICAM-1、IFN-γ可能与CRLM患者预后有关，目前关于此类的研究较少，故本研究主要探讨血清ICAM-1、IFN-γ水平在老年CRLM患者中的变化，并分析二者与患者预后的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为回顾性分析，设计基线资料填写表，仔细翻阅并记录患者入院时初始状况及本次研究所需基线资料，收集2015年3月至2018年3月本院收治的完成综合治疗及随访的老年CRLM患者病历资料，主要包括患者一般资料(性别、年龄、原发灶部位、肝转移病灶数及转移灶最大径)及主要实验室指标(血清ICAM-1、IFN-γ、CEA)检测结果。根据纳入、排除标准，最终纳入研究84例，其中男48例，女36例；年龄60～75岁，平均(66.53±2.14)岁；原发灶位于结肠46例，直肠38例；原发癌TNM分期[7]为Ⅳ期，肝转移病灶数1～2个42例，>2个42例；转移灶最大径<5 cm 54例，≥5 cm 30例。

1.2纳入、排除标准 纳入标准：(1)CRLM诊断符合中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》[8]中的诊断标准，且经内镜检查、实验室检查、病理学检查确诊，确诊时肿瘤均为初始不可切除，经全身治疗后转为可切除；(2)患者年龄≥60岁；(3)患者均在本院接受化疗+靶向+手术的综合治疗，且术后获得随访结果；(4)患者病历资料完整，主要实验室指标均已检测。排除标准：(1)合并肺癌、胃癌等其他恶性肿瘤者；(2)合并肾衰竭、心肌梗死等重要脏器疾病者；(3)既往接受过其他抗肿瘤治疗者；(4)伴凝血功能障碍者；(5)伴免疫系统疾病者；(6)伴血液系统疾病者；(7)术后转院，未能完成随访者。

1.3方法

1.3.1综合治疗方法 CRLM综合治疗参照《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》中相关标准进行治疗，患者均在医院接受全身治疗，即化疗[奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFOX)、伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)]+靶向治疗(西妥昔单抗或贝伐珠单抗)，转为可切除肿瘤后，进行同步或分阶段切除原发灶及肝转移灶，术后仍选择术前的化疗方案作为辅助治疗手段。

1.3.2主要实验室指标检测 采集患者入院次日清晨空腹外周静脉血4～5 mL，使用常州普天仪器有限公司提供的TGL-40B型离心机，以3 000 r/min转速，10 cm离心半径，离心10～15 min，采集上层血清。采用酶联免疫吸附试验测定入院时血清ICAM-1、IFN-γ、CEA水平，试剂盒均购自北京江莱生物科技有限公司，所有操作严格遵照试剂盒说明书进行。

1.3.3随访、预后评估及分组方法 患者每半年随访1次，随访方式以电话回访、门诊复查为主，随访时间为3年(36个月)，随访时间截至2021年3月，随访内容主要是患者生存情况、术后饮食情况等。以随访期间患者病死为终点事件，记录患者生存、病死情况，将随访期间病死患者纳入预后不良组，存活患者纳入预后良好组。

2 结 果

2.1老年CRLM患者预后情况 随访3年，根据患者病死、生存情况，将其分为预后不良组35例(41.67%)，预后良好组49例(58.33%)。

2.2两组患者基线资料及主要实验室指标比较 预后不良组患者血清CEA、ICAM-1水平高于预后良好组，血清IFN-γ水平低于预后良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组其他基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料、主要实验室指标比较

2.3主要实验室指标与老年CRLM患者预后关系的Cox比例风险回归模型分析 将老年CRLM患者预后情况作为状态变量(1=病死，0=存活)，将血清CEA、ICAM-1、IFN-γ水平作为自变量，建立Cox比例风险回归模型，分析结果显示，血清ICAM-1水平升高、IFN-γ水平降低是老年CRLM患者预后不良的风险因素(P<0.05)。见表2。

表2 主要实验室指标与老年CRLM患者预后关系的Cox比例风险回归模型分析

2.4血清ICAM-1、IFN-γ单独及联合检测对老年CRLM患者预后不良的预测价值 将老年CRLM患者预后情况作为状态变量(1=病死，0=存活)，并将血清ICAM-1、IFN-γ水平作为检验变量，绘制ROC曲线(图1)，结果显示，血清ICAM-1、IFN-γ单独及联合检测预测老年CRLM患者预后不良的AUC分别为0.869、0.885、0.946，均有一定预测价值，当ICAM-1、IFN-γ的cut-off值分别取373.423 μg/L、61.121 pg/mL时，能够获得最佳预测价值。见表3。

表3 血清ICAM-1、IFN-γ单独及联合检测对老年CRLM患者预后不良的预测价值

图1 血清ICAM-1、IFN-γ单独及联合检测预测老年CRLM患者预后不良的ROC曲线

2.5血清ICAM-1水平IFN-γ的相关性分析 双变量Spearman直线相关性检验结果显示，血清ICAM-1水平与IFN-γ呈负相关(r=-0.454，P<0.05)。见图2。

图2 血清ICAM-1水平与IFN-γ间关系散点图

3 讨 论

肝脏是结直肠癌转移最重要的靶器官，肝转移是结直肠癌患者病死的重要因素。综合疗法是治疗CRLM的主要手段，可延长患者生存时间，但患者病死率仍较高，预后也不佳[9]。闫晓峦等[10]研究结果显示，CRLM患者治疗后3年病死率为42.7%。本研究中84例老年CRLM患者随访3年内病死35例，病死率为41.67%，与上述研究结果相似。寻求有效指标早期预测CRLM患者预后不良风险十分必要。

CEA常被临床用于消化道恶性肿瘤检测中，研究显示，血清CEA过表达常提示结直肠癌患者预后不良，在CRLM预后判断中也具有重要意义[11-12]。但部分良性疾病患者血清CEA水平亦可显著升高，如良性肝病、胰腺炎等。可见，血清CEA评估CRLM预后特异性不高。本研究发现，预后不良组患者血清CEA水平高于预后良好组(P<0.05)，但经Cox比例风险回归模型分析发现，血清CEA过表达与CRLM治疗预后无明显关系。这可能与CEA稳定性欠佳有关，具体结论还需今后进一步证实。

ICAM-1是免疫球蛋白超家族的黏附分子，广泛表达于单核细胞、淋巴细胞及肿瘤细胞表面，主要作用是调节细胞之间、细胞与细胞外基质之间的黏附，且在细胞生长、免疫反应、炎症反应及肿瘤侵袭、转移等过程中发挥重要作用[13-14]。ICAM-1与恶性黑色素瘤、乳腺癌、消化道肿瘤等多种恶性肿瘤的发生、发展有关。癌细胞浸润及转移早期，局部淋巴细胞分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种炎症因子，诱导肿瘤细胞表面ICAM-1高表达[15]。细胞黏附是肿瘤转移关键环节，ICAM-1通过参与细胞黏附、对肿瘤细胞免疫杀伤过程，影响肿瘤侵袭，影响预后[16]。吴勇等[17]研究报道，ICAM-1在结直肠癌外周血中过表达，随着肿瘤转移发展而增高，与肿瘤进展、预后有关。故推测血清ICAM-1可能与CRLM患者预后有关。IFN-γ主要由辅助性T细胞1分泌，其介导的免疫反应是细胞免疫关键参与者，在肿瘤发生、抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用[18]。方贤磊等[19]报道，IFN-γ在结直肠癌患者中表达显著降低，并与肿瘤发生、发展有关，加之免疫反应与CRLM发生有关，推测血清IFN-γ水平可能与CRLM患者预后存在联系。

本研究结果显示：预后不良组患者血清ICAM-1水平高于预后良好组(P<0.05)，而血清IFN-γ水平低于预后良好组(P<0.05)；Cox比例风险回归模型分析发现，血清ICAM-1水平升高、IFN-γ水平降低是CRLM患者治疗后预后不良的风险因子(HR=1.055、0.828,P<0.05)，推测血清ICAM-1、IFN-γ可能与CRLM患者治疗预后不良有关。分析其原因可能为，IFN-γ具有较强的免疫调节功能，可增强抗原递呈细胞功能，低水平的IFN-γ可在一定程度上降低肿瘤细胞内mRNA表达，致使基因翻译转录效率降低，肿瘤相关抗原表达下降，机体对肿瘤细胞免疫识别杀伤作用减弱，在一定程度上促进了肿瘤转移、浸润，从而导致不良预后[20]。ICAM-1表达增强可促进肿瘤细胞与血管内皮细胞相互黏附，使得肿瘤细胞通过血行及淋巴管转移，渗透到血管外，累及临近组织，进一步扩散到其他部位，导致不良预后[21]。

进一步绘制ROC曲线发现血清ICAM-1、IFN-γ单独及联合检测对老年CRLM患者预后不良均有一定预测价值，以二者联合检测的预测价值更高，当二者cut-off值分别取373.423 μg/L、61.121 pg/mL时，可获得最佳预测价值。建议今后临床可早期监测老年CRLM患者血清ICAM-1、IFN-γ水平，一旦发现异常，应积极采取干预措施，如提高免疫系统功能，以降低患者病死风险，改善预后。进一步观察血清ICAM-1、IFN-γ水平之间关系，发现二者呈负相关(r=-0.454，P<0.05)，说明ICAM-1、IFN-γ可能相互作用，共同促进CRLM进展，但二者具体作用机制尚未明确，结论还需证实。

综上所述，血清ICAM-1过表达、IFN-γ低表达与老年CRLM患者预后不良有关，未来可通过早期监测血清ICAM-1、IFN-γ水平预测老年CRLM患者预后不良风险。