氯氮平治疗精神性疾病所致心脏不良反应发生的危险因素分析

刘玲玲

（七台河市人民医院药剂科，黑龙江七台河 154600）

具有抗精神病作用的氯氮平对急性精神分裂症、慢性精神分裂症及相应亚型均具有显著的临床疗效，既可以有效减轻阴性及阳性症状，又可以对精神分裂症相关焦虑、抑郁等情感症状产生显著改善效果[1]。然而不可忽视的是，氯氮平虽然疗效显著，但安全性却不甚理想，患者用药后容易出现抗胆碱能反应、癫痫、血糖升高、尿失禁、肥胖、心律失常、恶性综合征等不良反应，不仅使氯氮平的临床应用价值受到限制，还有可能危及患者生命[2]。对于这种情况，临床需要了解哪些因素可以引发不良反应，进而给予针对性干预，以降低不良反应的发生风险。本研究观察精神病患者服用氯氮平后所出现的心脏不良反应情况，分析引发心脏不良反应的危险因素，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月至2022年2月七台河市人民医院接受氯氮平治疗的100例精神性疾病患者为研究对象进行回顾性分析，根据患者是否发生心脏不良反应分为发生组（20例）和未发生组（80例）。发生组患者中男性13例，女性7例；年龄29~69岁，平均年龄（49.87±13.16）岁；病程8个月~3年，平均病程（1.64±0.57）年；疾病类型：精神分裂症14例，躁狂症4例，双相情感障碍2例；吸烟史12例；同时患有糖尿病者9例，同时患有高血压者6例。未发生组患者中男性43例，女性37例；年龄28~70岁，平均年龄（49.79±13.28）岁；病程9个月~3年，平均病程（1.67±0.53）年；疾病类型：精神分裂症48例，躁狂症21例，双相情感障碍11例；吸烟史48例；同时患有糖尿病者32例，同时患有高血压者16例。两组患者年龄、病程、疾病类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经七台河市人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合《成年精神病与精神分裂症患者的管理：NICE最新指南概要》[3]中躁狂症、精神分裂症等精神性疾病的诊断标准，并经临床检查确诊；②对氯氮平无过敏史；③同种疾病患者氯氮平使用方法相同；④临床资料完整；⑤非高龄患者。排除标准：①肝、心、肾、肺、脾功能异常；②因甲状腺功能亢进等其他疾病导致心脏功能异常者；③同时使用β受体阻滞剂等药物者；④患有神经性疾病；⑤患有恶性肿瘤等严重疾病；⑥中途退出研究者。

1.2 研究方法 ①评估患者心脏不良反应发生情况，心脏毒性反应高低可结合心脏超声检查左室射血分数的结果，世界卫生组织对心脏不良反应的等级划分标准。具体为：Ⅰ级：症状表现无异常但心脏征象不正常；Ⅱ级：心功能不足问题存在但多为短暂出现，不必治疗；Ⅲ级：患者有明显症状表现、心功能不足但经过治疗可显著缓解；Ⅳ级：心功能不足且症状明显，治疗后无明显改善[4]。心脏节律正常为0级；休息时发生窦性心动过速、心室率达到100次/min则心脏节律为Ⅰ级；发生房性心律失常且单灶有室性期外收缩则心脏节律为Ⅱ级；发生多灶室性期外收缩则心脏节律为Ⅲ级[5]。②将发生心脏不良反应和未发生心脏不良反应的患者分别纳入发生组和未发生组，比较一般资料，如年龄、性别、基础性疾病合并情况、吸烟史等；比较氯氮平的用法、用量、血药浓度高低，氯氮平给药前是否已服用过其他抗精神病药物、应用氯氮平的是否同时使用其他心血管病药物或抗精神病药物，分析引发心脏不良反应的原因。

1.3 观察指标 ①统计心脏不良反应的类型。②分析引发心脏不良反应的原因。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，相关因素分析采用多因素Logistic分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 心脏不良反应类型 20例患者中有传导阻滞7例（35%），室性期前收缩13例（65%）。

2.2 氯氮平治疗精神性疾病所致心脏不良反应的单因素分析 发生组血药浓度为350~ 600 μg/L和600 μg/L以上的患者占比高于未发生组，服药剂量为401~600 mg/d和600 mg/d以上的患者占比高于未发生组，联用其他抗精神病药物、治疗前已用其他抗精神病药物的患者占比高于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者年龄、性别、病程、联用其他心血管药物比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 氯氮平治疗精神性疾病所致心脏不良反应的单因素分析

2.3 氯氮平治疗精神性疾病所致心脏不良反应的多因素Logistic分析 多因素Logistic分析结果显示，血药浓度超标、过量服用氯氮平、多种抗精神病药物、使用氯氮平前已采取抗精神病治疗是导致心脏不良反应发生的危险因素(P＜0.05)，见表2。

表2 氯氮平治疗精神性疾病所致心脏不良反应的多因素Logistic分析结果

3 讨论

作为代表性的抗精神病药物，氯氮平可以阻滞神经细胞中的多巴胺受体及5-羟色胺受体，从而达到减轻患者兴奋躁动、改善患者妄想和幻觉症状的目的[6]。临床虽然将其应用于躁郁症、双向情感障碍、精神分裂症等精神病的治疗，但其安全性一直存在争议，许多临床工作者都认为氯氮平引起的不良反应较多且明显，不适合在临床上推广应用[7]。氯氮平常见的不良反应主要有血糖升高、癫痫、肥胖、尿失禁、心律失常等，以往的研究中，最常出现的不良反应是粒细胞缺乏症，但近年越来越多的研究显示，心脏不良反应的发生率不断升高[8]。研究结果指出，出现的心脏不良反应的20例病患中有传导阻滞7例，室性期前收缩13例。可见氯氮平所致心脏不良反应中，传导阻滞和室性期前收缩造成的结果是最严重的[9]。心律波动不仅可以用于心脏不良反应的评估，还能用于药物潜在危险的评估。氯氮平具备的抗胆碱作用能够使自主神经功能紊乱，使心律波动出现异常，导致心动过速的发生，而心动过速是常见的心脏不良反应，若是程度过于严重，将有可能提高心肌缺血患者发生心绞痛、心肌梗死甚至是心力衰竭的风险，严重情况下甚至危及患者生命[10]。氯氮平可以对心肌细胞中的α1-肾上腺受体进行抑制，引发奎尼丁样复极障碍，导致传导阻滞的发生[11]。

本研究显示，发生组患者血药浓度为350~600 μg/L血药浓度和600 μg/L以上血药浓度的患者占比、服药剂量为401~600 mg/d和600 mg/d以上的患者占比、联用多种抗精神病药物、使用氯氮平前已采取抗精神病治疗的患者占比均高于未发生组；多因素Logistic分析显示，血药浓度超标、过量服用氯氮平、联用多种抗精神病药物、使用氯氮平前已采取抗精神病治疗是氯氮平所致心脏不良反应的主要危险因素。其中，随着血药浓度升高，氯氮平与血浆蛋白发生反应、在血浆中游离的量就越高，而血药浓度高通常意味着服药剂量大，正常情况下，氯氮平的使用剂量应控制在男性400 mg/d和女性300 mg/d以内，若是服药量较大，会增加不良反应的发生风险；若联用多种抗精神病药物，或在使用 氯氮平前患者已经接受抗精神病治疗，则会使心脏负担进一步增加，进而提高心脏不良反应的发生风险。

综上，血药浓度超标、过量服用氯氮平、联用多种抗精神病药物、使用氯氮平前已采取抗精神病治疗均可使精神病患者有更高的概率发生心脏不良反应，因此，临床应加强对氯氮平用药的管理，以提高用药安全性。