运动康复对哮喘患儿嗜酸性粒细胞炎症表达的影响

谭永强 刘海沛 施燕蓉

1.上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院儿科（上海 202150）；2.上海交通大学医学院附属新华医院儿呼吸内科（上海 200092）

支气管哮喘是儿童时期常见的慢性疾病，病情反复发作，需要长期随访及吸入糖皮质激素治疗，但长期治疗的依从性不高[1-2]。有研究发现运动对哮喘患儿的病情控制有利[3]，但目前有关运动康复治疗缓解期哮喘的机制并不明确。嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）是参与支气管哮喘发病的重要炎症细胞之一，研究发现运动可明显减轻哮喘及变应性鼻炎患者以FeNO衡量的气道过敏性炎症程度[4]。本研究拟探讨运动康复治疗对变应性哮喘患儿EOS炎症的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年6月至2021年5月在上海交通大学医学院附属新华医院及崇明分院儿童哮喘专科门诊就诊的支气管哮喘患儿作为研究对象。纳入标准：①年龄4～16岁；②符合儿童支气管哮喘诊断及病情诊断标准[5]；③经皮肤点刺试验或血清变应原检测证实为粉尘螨致敏的变应性哮喘患儿；④均为缓解期轻度或中度持续病例[5]；⑤资料完整。排除标准：①患有其他慢性心肺疾病；②不愿参加运动康复治疗；③随访期间中断运动康复治疗2周以上。

所有患儿均自愿参与研究，家长或监护人承诺配合所有治疗措施，监护人签署知情同意书。研究项目获新华医院和新华医院崇明分院伦理委员会审核通过（No.LLWYH-2016-05）。

1.2 方法

1.2.1 分组 依据入组时门诊号单双随机分为治疗组及对照组。

1.2.2 干预 研究对象均随访观察满1 年。所有患儿均以规范化吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）为缓解期控制治疗的主要方法，治疗组在此基础上坚持有氧运动康复治疗。有氧运动康复治疗是指哮喘患儿每周坚持运动＞3 d，每次持续＞30 min的轻中度运动，以心率不超过同年龄段平均值20.0%为上限，或患儿感觉轻微出汗，但不会引起气急、胸闷及不会诱发哮喘急性发作。依据每人的锻炼习惯及耐受性，以慢跑及游泳等有氧运动为主，备好沙丁胺醇气雾剂等急救药物，在专业运动教练组织、指导、监督下进行。记录患儿运动出席情况，由于非身体健康等原因运动缺席时间不超过2周，有氧运动康复治疗干预方法参照既往研究[6]。

1.2.3 相关检测 两组患儿均在入组时清晨空腹采集静脉血3 mL，进行血EOS计数、嗜酸细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）及呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）测定。样本静置30 min予离心15 min（离心力1 006.2×g），分离血清后-80 ℃冻存待检测。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunesorbent assay，ELISA）检测外周血IL-13及ECP，ELISA试剂购自上海艾莱萨生物科技有限公司；血EOS计数由日本希森美康（SYSMEX）公司XS-500i血细胞分析仪测定；FeNO由瑞典斯卡西亚公司提供的NIOX VERO®一氧化氮检测系统测定。均依据说明书操作完成检测。

1.2.4 相关定义 高发季节指气温适宜（一般20～25 ℃）粉尘螨生长繁殖、环境中变应原（主要为粉尘螨）浓度高、容易引起哮喘急性发作或病情加重的季节，在本地区一般为春秋季。急性发作为出现气喘、胸闷或持续2周以上的咳嗽或临床考虑过敏性咳嗽，经抗哮喘治疗有效。

1.2.5 观察与随访 两组患儿均在治疗后3个月、1 年及高发季节复诊时进行EOS 计数、ECP、IL-13及FeNO测定，同时评估两组患儿随访1年内哮喘控制情况（包括哮喘急性发作次数、1 年内ICS 总用量及哮喘病情控制水平）。ICS 总用量以吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭，每吸含氟替卡松100 μg及沙美特罗50 μg）计算。本研究入选病例均为缓解期哮喘患儿，沙美特罗替卡松粉吸入剂用量为每次1吸，每天1次或隔天1次或每周2次，部分患儿已完全停用ICS。急性发作期予布地奈德混悬液及特布他林雾化液雾化吸入或短程应用泼尼松口服控制病情，所用布地奈德混悬液及泼尼松剂量换算成等量氟替卡松计算。每1～3月评估1次哮喘病情控制水平（完全控制、部分控制、未控制）[5]，如有1次评估为部分控制即归入年度“部分控制”组，有1 次评估为未控制即归入年度“未控制”组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿各项炎症指标比较

纳入缓解期变应性哮喘患儿共153 例，其中新华医院43例、新华医院崇明分院110例，排除患有其他慢性心肺疾病3 例、不愿意参加运动康复治疗37例、随访期间中断运动康复治疗2周以上12例，最终纳入分析101例。

治疗组51例，男31例、女20例，年龄（8.0±2.0）岁，病情轻度持续32 例、中度持续19 例，伴有变应性鼻炎31例。对照组50例，男29例、女21例，年龄（8.5±2.7）岁，病情轻度持续28例、中度持续22例，伴有变应性鼻炎32例。两组患儿性别、年龄、哮喘病情程度及合并变应性鼻炎比例差异均无统计学意义（χ2=0.08～0.84，t=1.05,P均＞0.05）。

研究开始时治疗组与对照组EOS 计数、FeNO、ECP 及IL-13 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访3个月、1年以及高发季节治疗组患儿EOS计数、FeNO、ECP 及IL-13 均较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿不同阶段炎症指标比较

2.2 随访1年两组患儿病情控制情况比较

治疗组年均ICS 总剂量少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组与对照组哮喘急性发作次数差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组无急性发作比例高于对照组。见表2。

表2 两组患儿随访1年病情控制情况比较

3 讨论

支气管哮喘在气候变化、吸入大量变应原及呼吸道感染等情况下容易急性发作。全球哮喘防治创议（GINA）推荐的吸入糖皮质激素治疗效果理想，但长期吸入激素的依从性差，低于50.0%[1]。国内一项研究利用中文版8 条目Morisky 用药依从性量表（MMAS-8）调查缓解期哮喘儿童吸入性糖皮质激素的依从性，结果显示，患儿及家长对于ICS 用药依从性的平均得分为5.4，总体判定为依从性差（＜6分）[2]。不少家长担心长期吸入激素的不良反应，因而目前一些非药物干预手段如肺康复及运动康复等开始得到重视。一项回顾性调查研究显示，运动是影响青春期支气管哮喘患儿预后的重要因素，坚持运动的患儿哮喘控制更理想[7]。有研究显示，运动能减轻变应性哮喘模型鼠的EOS及淋巴细胞的炎症[8]，改善肺功能，减少支气管哮喘患者的气道高反应[9]。目前在欧美国家推广的包括运动训练在内的肺康复计划作为一种对慢性气道及肺疾病的综合性疾病管理方法，有利于支气管哮喘患者病情的控制，尤其是对年轻个体可能得益更多，并能改善重度哮喘及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者症状[10-11]。2021 年版GINA 方案指出，哮喘患儿与正常儿童一样，规律的中等强度以上的运动对健康有益，在哮喘症状控制和心理健康方面有积极作用[12]。国内专家于2022年4月专门制定了《中国哮喘儿童运动处方专家共识》，对哮喘控制良好及控制不良的患儿均给出了相应的运动建议[13]。但目前有关运动康复改善支气管哮喘患者病情及炎症水平机制的临床研究并不多。

对于变应性哮喘，EOS 及其炎症因子在整个致病过程中起到非常重要的作用。目前普遍认为辅助型T 细胞2（Th 2）优势是经典的支气管哮喘发病机制，而ECP、FeNO 以及IL-13 等均为Th 2 细胞因子，与EOS 炎症轻重程度密切相关。哮喘的病理基础是气道慢性炎症，大多数变应性哮喘与EOS 炎症有关。FeNO 是反映哮喘儿童气道EOS 炎症的常用检查项目，可辅助鉴别Th2 介导的气道炎症及炎症水平，判断药物治疗的反应性和依从性，预测哮喘急性发作及肺功能减弱的风险并指导调整治疗方案[14]。FeNO 水平与哮喘患儿痰液或支气管肺泡灌洗液中EOS 数目相关，与气道管壁的EOS 浸润相关[15]。而ECP 是活化的EOS 释放的最强毒性蛋白，是反映气道炎症活动的重要指标[16]。IL-13 是一种由活化的Th 2 细胞分泌的多功能免疫调节因子，具有多种生物学功能，可诱导IgE的产生[17]。IL-13 对气道具有多种显著影响，刺激杯状细胞产生黏液，促进气道重塑并影响气道平滑肌收缩力，直接作用于气道上皮以产生 FeNO；IL-13在刺激血管黏附分子引导EOS迁移方面也很重要[18]。雾化吸入ICS可有效减轻EOS 参与的气道炎症和气道高反应性，控制哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘发作，降低哮喘病死率[19]，是GINA 推荐的哮喘控制及缓解期的一线用药。但有综述提示，长期使用ICS可影响成年终身高约-1.2 cm，而且不适当长期持续高剂量使用ICS可能会导致机体下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴（HPA）平衡失调，故2016年版儿童哮喘防治指南也提出强化抗炎和间歇干预的策略，尽可能降低ICS的使用剂量[20]。

本研究显示，随访1 年，治疗组支气管哮喘急性发作次数及年均ICS 用量均低于对照组，显示运动康复治疗有利于缓解期哮喘患儿的病情控制，并能减少年均ICS 的吸入总量，可作为儿童哮喘辅助治疗的重要手段。随访3个月及1年，尤其在高发季节，治疗组外周血EOS 计数、FeNO、ECP、IL-13 均显著低于对照组，提示运动康复治疗能减轻支气管哮喘患儿EOS 炎症程度，在环境过敏原浓度较高的高发季节EOS 炎症仍然较轻，持续的运动康复治疗对减轻支气管哮喘患儿EOS炎症程度是有效的。这或许是运动康复治疗能减轻哮喘患者病情的理论依据。国外新近研究也显示，有氧运动降低了粉尘螨致敏的模型鼠肺泡灌洗液中EOS、淋巴细胞数量，降低了肺泡灌洗液中IL-4、IL-5 及IL-13 等Th 2 细胞因子水平，同时也降低了粉尘螨诱导的模型鼠的气道高反应，降低了信号转导因子和转录激活因子（STAT）6、STAT3、STAT5以及Janus激酶（JAK）2等转录因子的表达，提示有氧运动可能是通过细胞因子信号抑制物（SOCS）-JAK-STAT 信号转导途径减轻粉尘螨致敏哮喘模型鼠EOS的炎症程度[21]。而一项成人在冬季短期持续的运动（10天）研究显示，冬季适宜的休闲运动可减少以FeNO、鼻腔EOS 计数衡量的过敏性气道炎症，并可持续改善患者的过敏症状[4]。

综上，哮喘儿童在ICS规范化控制治疗前提下，运动康复治疗对于有效减低气道EOS 炎症水平表达、减少ICS用量、减少哮喘急性发作具有积极意义，对缓解期支气管哮喘患儿的病情控制有益，但具体机制尚有待更多的研究予以证实。