64排CT联合NSE、ProGRP在肺癌鉴别诊断及TNM分期中的应用*

蒋会东，谢强，李军，孟庆涛，叶晓旭

（滁州市第一人民医院1.影像科，2.检验科，安徽 滁州 239057）

肺癌是心胸外科常见恶性肿瘤之一，根治术或联合放化疗、分子靶向治疗是主要治疗方案，而明确的组织学类型及肿瘤分期是选择治疗方案及保障疗效的前提[1-3]。CT 空间及密度分辨率均较高，可显示病灶位置、大小、数目及周围器官侵犯情况，明确病变范围[4]。虽然CT 在肺癌的早期诊断中有较高的价值，但在区分临床分期及诊断准确率时仍有一定不足。血清肿瘤标志物具有重复性好、取材方便及与肿瘤进展程度相关性高等特点，其中神经元特异性烯醇酶（NSE）、促胃秘素释放肽前体（ProGRP）等逐渐进入临床视野[5]。目前已有研究证实，血清NSE、ProGRP 水平与肺癌分期、分化程度等病理特征密切相关[6-7]。基于此，本研究以病理组织学诊断结果为金标准，评估64排螺旋CT 联合血清NSE、ProGRP 水平在肺癌鉴别诊断及TNM 分期中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月—2021年10月于滁州市第一人民医院影像科检查的130 例高度疑似肺癌患者。其中男性92 例，女性38 例；年龄28～83 岁，平均（66.15±4.76） 岁；病程1～10年，平均（6.95±1.48）年；身体质量指数21.2～27.6 kg/m2，平 均（23.64±1.46）kg/m2。纳入标准：①初诊；②影像学检查发现肺内肿块；③既往无其他肿瘤病史；④有吸烟史；⑤检查前未接受活检、抗肿瘤治疗；⑥病情稳定，可配合长时间的屏气；⑦患者或家属自愿签署知情同意书。排除标准：①已出现脑转移、肾上腺转移、胸膜转移等；②心、肝、肾等重要脏器功能不全；③碘类对比剂过敏；④未得到病理证实；⑤存在血液系统疾病或凝血功能障碍；⑥妊娠期或哺乳期。本研究为前瞻性研究，且已获医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 CT 检查仪器设备及对比剂：64 排螺旋CT 机（Definition AS+型，德国西门子公司），碘海醇（纯度≥99%，江苏恒瑞医药有限公司）。CT 检查前准备：检查前4 h 禁食，去除胸部金属物品，确定体重，训练呼吸及屏气。CT 平扫、增强扫描：患者仰卧位，扫描时屏住呼吸，范围为胸廓入口至肺底。扫描参数：管电流345 mA，管电压130 kV；探测器宽度64.000 mm×0.625 mm，螺距1.50，层厚3.0 mm，重建层厚3 mm，1 s/周，扫描视野250 mm，矩阵512×512，扫描总时间为30 s。灌注扫描后进行CT 增强扫描，采用静脉期（60 s）、动脉期（30 s）双期扫描，范围为胸廓入口至肺底，经肘前静脉注入90 mL 碘海醇，注射速率为3.0 mL/s，扫描参数与平扫一致。CT 灌注成像：在平扫确定病灶位置基础上，选择病灶最大径的上下8 个平面实施CT 灌注扫描，经肘正中静脉注入剂量为0.5 mL/kg 体重的碘海醇，注射速率为3.0 mL/s，并以相同速率注入20 mL 生理盐水。扫描方式为同层动态CT扫描，扫描间隔0.8 s，层厚5 mm，延迟5 s 后起扫，1 s/周，4 层/s，管电流60 mA，管电压为120 kV。图像处理：将灌注成像的数据传输至工作站，利用Perfusion 3.0 软件包的灌注分析软件处理数据，手动描绘感兴趣病灶区，自动分析得到CT 灌注伪彩图，获得表面通透性（PS）、平均通过时间（MTT）、血容量（BV）及血流量（BF）。

1.2.2 血清指标检测采集患者治疗前3 mL 空腹静脉血，于离心机上（BY-320C 型，北京白洋医疗器材有限公司）以3 000 r/min离心5 min，离心半径6 cm，分装血清，置于-7℃冰箱（DW-86L100J 型，青岛海尔有限公司）中保存待测。通过全自动免疫发光分析仪（Unicely DxI800 型，美国贝克曼公司）测定血清ProGRP 水平，用电化学发光仪（Cobas e601 型，德国罗氏公司）测定血清NSE 水平，所有试剂为设备配套试剂。正常参考值：血清ProGRP 为0～62.9 pg/mL，血清NSE 为0～16.3 mg/mL。

1.3 观察指标

以病理组织学诊断结果为金标准，对比肺癌、良性肺部疾病患者CT 灌注参数、血清NSE、ProGRP 水平，ROC 曲线分析CT 灌注参数联合血清NSE、ProGRP 水平对肺癌的诊断效能；对比肺癌不同TNM 分期患者的CT 灌注参数、血清NSE、ProGRP 水平，计算CT、血清NSE、ProGRP 水平单一及联合对肺癌TNM 分期的负符合率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用单因素方差分析或t检验，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验；绘制ROC曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理结果

患者病理结果示肺癌共120例。其中腺癌71 例，鳞癌30 例，小细胞癌14 例，神经内分泌癌5 例；TNM分期：Ⅰ期48例，Ⅱ期27例，Ⅲ期24例，Ⅳ期21 例。肺部良性病变10 例，其中肺部阴影1 例，肺炎2 例，肺结核瘤1 例，肺结核2 例，肺部感染、陈旧性结核1 例，右上肺感染性病变1 例，左上肺炎性假瘤1 例，肺部感染1 例。120 例肺癌患者作为肺癌组，其余10 例患者作为良性组。根据TNM分期的不同，分为Ⅰ期组、Ⅱ期组、Ⅲ期组和Ⅳ期组，分别有48 例、27 例、24 例、21 例。

2.2 肺癌组与良性组CT灌注参数比较

肺癌组与良性组BF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），肺癌组与良性组BV、PS、MTT 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），肺癌组较良性组参数值大。见表1。

表1 肺癌组与良性组CT灌注参数值比较 （±s）

表1 肺癌组与良性组CT灌注参数值比较 （±s）

组别肺癌组良性组t 值P 值n 120 10 BV/（mL/100 mg）8.58±1.89 5.75±1.59 4.597 0.000 BF/（mL/100 mg·min）32.16±5.84 30.96±4.76 0.632 0.529 PS/（mL/100 mg·min）40.55±7.58 25.98±5.80 5.927 0.000 MTT/s 16.29±2.52 13.57±2.73 3.260 0.001

2.3 肺癌组与良性组术前血清NSE、ProGRP 水平比较

肺癌组与良性组术前血清NSE、ProGRP 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），肺癌组较良性组高。见表2。

表2 肺癌组与良性组术前血清NSE、ProGRP水平比较（±s）

表2 肺癌组与良性组术前血清NSE、ProGRP水平比较（±s）

组别肺癌组良性组t 值P 值n 120 10 NSE/（ng/mL）35.27±8.73 19.10±3.65 5.798 0.000 ProGRP/（pg/mL）324.44±78.62 79.43±14.63 9.807 0.000

2.4 各指标单独或联合诊断对肺癌的诊断价值

ROC 曲线分析结果显示，BV、PS、MTT、NSE、ProGRP 及各指标联合诊断肺癌发生的AUC 分别为0.865（95% CI：0.775，0.955）、0.861（95% CI：0.766，0.956）、0.770（95% CI：0.602，0.937）、0.875（95% CI：0.737，0.962）、0.901（95% CI：0.843，0.982）、0.958（95%CI：0.916，0.999）。见表3 和图1。

图1 C各指标单独获联合诊断肺癌的ROC曲线图

表3 各指标单独或联合诊断肺癌的诊断效能分析参数

2.5 不同TNM组CT灌注参数比较

不同TNM 组BF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），不同TNM 组BV、PS、MTT 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅳ期组高于其他组。见表4。

表4 不同TNM组CT灌注参数比较 （±s）

表4 不同TNM组CT灌注参数比较 （±s）

注：①与Ⅰ期组比较，P ＜0.05；②与Ⅱ期组比较，P ＜0.05；③与Ⅲ期组比较，P ＜0.05。

组别Ⅰ期组Ⅱ期组Ⅲ期组Ⅳ期组F 值P 值MTT/s 13.02±2.34 16.85±3.32①18.63±2.75①②20.74±2.38①②③49.708 0.000 n 48 27 24 21 BV/（mL/100 mg）3.22±0.99 5.02±1.21①6.95±0.87①②8.59±2.14①②③100.588 0.000 BF/（mL/100 mg·min）31.26±6.02 30.74±5.72 32.59±6.32 32.94±5.88 0.794 0.500 PS/（mL/100 mg·min）32.62±6.68 37.49±7.52①43.54±6.02①②48.95±8.25①②③30.747 0.000

2.6 不同TNM组血清NSE、ProGRP水平比较

不同TNM 组血清NSE、ProGRP 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅳ期组高于其他组（P＜0.05）。见表5。

表5 不同TNM组血清NSE、ProGRP水平比较 （±s）

表5 不同TNM组血清NSE、ProGRP水平比较 （±s）

注：①与Ⅰ期组比较，P ＜0.05；②与Ⅱ期组比较，P ＜0.05；③与Ⅲ期组比较，P ＜0.05。

ProGRP/（pg/mL）189.69±20.16 243.74±26.89①386.94±62.15①②483.62±60.48①②③300.333 0.000组别Ⅰ期组Ⅱ期组Ⅲ期组Ⅳ期组F 值P 值n 48 27 24 21 NSE/（ng/mL）19.36±4.85 28.74±6.67①34.16±7.25①②59.68±6.74①②③212.997 0.000

2.7 各指标单独或联合诊断对肺癌患者术前TNM分期的诊断符合率比较

各联合诊断肺癌的符合率最高，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分别为91.67%、88.89%、100.00% 和100.00%。见表6。

表6 CT联合血清NSE、ProGRP水平对肺癌患者术前分期的诊断符合率 例（%）

3 讨论

CT 是检查胸部病变的主要手段，通过增强扫描、薄层扫描及三维重建等技术可提高肺内小结节的检出率[8]。64 排螺旋CT 机在扫描过程中利用多排探测器，球管一次曝光后即可获得更多清晰切面图像，呈现病灶大小、形态、位置、数量及与周围组织毗邻关系等影像学信息[9-10]。同时，增强扫描可分辨有无血供组织、血管结构变化等，有利于掌握周围血管、病灶血供间关系。此外，CT 灌注成像的病理基础在于肺部良性、恶性病灶微循环状态和血管生成的差异，故CT 灌注参数可一定程度上反映肺部血流状态、血流动力学功能及血管生成情况[11]。韩朋飞等[12]研究发现，胸部CT 灌注成像参数可间接鉴定肺癌组织学类型、肿瘤分期及肿瘤坏死情况。本研究中肺癌组BV、PS、MTT 较良性组高，3 项参数诊断肺癌发生的AUC 为0.865、0.861 和0.770，表明肺癌患者的CT 灌注成像参数存在异常，原因可能在于肺部良性病变患者的结节生长缓慢，而恶性病灶在血管生成因子的诱导下可导致大量新生血管形成，破坏新生血管内皮完整性，增大微血管通透性，故造影剂更易弥散至组织间质中，导致恶性病灶的BV、PS、MTT 值升高[13-14]。郭琼等[15]研究报道，螺旋CT 诊断肺癌术前Ⅱ期、ⅢA 期、ⅢB 期+ Ⅳ期的符合率分别为76.47%、88.89%和83.33%。本研究发现，64排螺旋CT 对肺癌的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期诊断符合率分别为77.08%、74.07%、70.83%、71.43%，与上述研究基本相似，再次证实CT 有助于鉴别肺癌术前TNM 分期，但仍存在一定漏诊误诊率，故需联合微创或无创、结果可靠的检测手段，以提升诊断效能。

血清肿瘤标志物具有快捷、简便等特点，是影像学检查、组织病理学的有力补充。《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019 版）》[16]中推荐NSE、ProGRP 等作为肺癌鉴别诊断、化疗效果评估及早期复发监测的常用标志物。NSE 属于一种神经源性相关蛋白，广泛存在于神经内分泌组织、神经元中，正常生理状态下含量低，而当机体出现恶性细胞时会加快新陈代谢，增加细胞表面糖原表达，导致NSE 含量上升。有研究发现，NSE 不仅可影响肿瘤细胞间生物信号通路的传递，且会间接激活细胞内PI3K 信号通路，导致肿瘤细胞的调控、增殖等生物学行为异常[17]。朱莉莉等[18]发现，周围型肺癌患者血清NSE 水平呈高表达状态，单独诊断的准确率为65.00%，特异性为89.47%。本研究发现，肺癌组血清NSE 水平较良性组高，Ⅳ期组高于其他组，表明血清NSE 水平与肺癌的发生、严重程度密切相关，考虑原因在于肿瘤细胞持续自我增殖过程中，肺泡上皮细胞过度增殖，使部分肿瘤细胞凋亡并影响线粒体功能，线粒体功能提升可促进囊泡释放NSE，而NSE 水平上升可加快肿瘤细胞的侵袭、浸润进程[19]。

胃泌素释放肽（GRP）作为胃肠激素之一，主要参与平滑肌细胞收缩、刺激胃G 细胞分泌胃泌素等过程，在上皮细胞转移、增殖及细胞扩散中具有重要意义，但GRP 的稳定性差、半衰期仅2 min，故临床检测难度大。而ProGRP 是GRP 稳定的前体，肺癌细胞可合成并释放ProGRP，进而在肿瘤细胞转移、侵袭等过程中发挥调控作用[20]。DONG 等[21]研究报道，在小细胞肺癌的鉴别诊断及分期诊断中，ProGRP敏感性、特异性均比NSE高。BARCHIESI等[22]研究发现，小细胞肺癌患者平均血清ProGRP水平为45 pg/mL，高于健康者的36.1 pg/mL。本研究结果显示，肺癌组血清ProGRP 水平比良性组高，Ⅳ期组血清ProGRP 水平高于其他组，且ProGRP 诊断肺癌的AUC 为0.901，表明密切监测血清ProGRP水平变化，有助于辅助诊断肺癌及判断TNM 分期。在肿瘤细胞碎裂、凋亡过程中，ProGRP 释放入血后可激活转化生长因子-β1信号通路及提升蛋白激酶B 含量，促进肺癌病情进展。进一步发现，各指标联合诊断肺癌的AUC 为0.958，且Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期符合率均较高，可见CT 检查与NSE、ProGRP 能够为临床诊断肺癌提供影像学、生化指标双重依据，弥补单项诊断不足，使诊断证据更充分，从而指导临床合理诊断。

综上所述，64 排CT 联合血清NSE、ProGRP 水平可有效鉴别诊断肺癌，提高TNM 分期诊断符合率。但本研究仍存在一定局限性，如：缺少健康人群作为对照；样本量较少且来源单一，可能影响结果外推；未分析CT 灌注参数与血清NSE、ProGRP 水平之间的相关性，故未来尚需进一步开展大样本、多中心、前瞻性的研究。