老年弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗进展*

高弘烨，朱军

（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 淋巴肿瘤内科，北京 100142）

弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）最常见的亚型。国外DLBCL 占NHL的20%～30%[1]，中 位年 龄 在66～70 岁[2]。国 内DLBCL 约占NHL 的50%，中位年龄约60 岁[3]。老年DLBCL 患者较年轻患者预后差，＜55 岁患者5年生存率为78%，而≥65 岁患者仅为54%。R-CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）是治疗老年DLBCL 的标准初始方案，客观有效率为65%～80%[4-5]。≥65 岁DLBCL 患者在一线化疗失败的进展期后，约30%的人群后续可接受高强度的挽救化疗[6]，2年总生存率（overall survival rate,OSR）＜20%[7-8]。因此，一线治疗方案的个体化选择尤为重要，选择须兼顾方案的安全性与有效性，实现合理的分层治疗。目前在老年DLBCL 患者中的一线改良方案多以R-CHOP 方案为基础，不断尝试添加新药单药或联合化疗，以提高该人群治疗的安全性和有效性。

1 老年DLBCL患者的疾病特点

我国DLBCL 发病率及病死率随年龄的增长呈逐渐增加趋势[9]。通常认为老年DLBCL 患者预后不良是由于其躯体功能下降、合并症增多、脏器功能受损等因素导致未能接受标准治疗。但老年患者自身疾病也有着区别于年轻患者的生物学特征。随着年龄的增加，活化B 细胞亚型的比例有增多的趋势[10]，此外B 细胞淋巴瘤因子-2 表达或细胞遗传学复杂性，均与患者年龄增加显著相关[11]。这些结果提示衰老可能是DLBCL 不良生物学特征的主要决定因素，最终导致患者预后较差。

2 老年患者的综合评估

简单以年龄作为治疗决策的主要标准忽略个体化差异。老年综合评估方法（comprehensive geriatric assessment, CGA）为临床决策者选择合适的治疗方案提供了依据[12-13]，涵盖的内容包括评估躯体功能状况、合并症、心理状态、认知功能、营养状态、社会经济状态等，反映老年患者综合情况。由CGA 衍生的多维度预后指数被认为是评估虚弱患者的有效工具[14]，但该方法操作过程繁琐，评估耗时较长。临床实践中多依靠医生经验对患者一般状态进行评估，存在主观评估差异性。多数研究尝试联合多种评估工具或临床特征，以期构建相对完善、简洁的CGA 评分系统助力临床决策。但现有的CGA 评估系统存在的问题有：①部分评分细则复杂，尚不能推广；②评估的准确性尚待进一步验证；③只评估患者本身治疗耐受性，没考虑DLBCL 存在不同危险分组下治疗策略的区别。

意大利淋巴瘤基金组织（FIL）近期开发了一种新的简化版CGA，将患者分为Fit 组（55%）、Unfit组（28%）和Frail 组（18%），以此构建新型老年患者预后指数。该指数评估分为低危组（23%）、中危组（48%）和高危组（29%），其3年OSR 分别为87%、69%和42%[15]。这是首次实现将患者耐受性的评估系统与疾病本身危险分层整合，提示患者治疗耐受性（治疗强度相关）和疾病本身不良生物学特征共同影响了老年DLBCL 患者的危险分层及预后。但是目前尚无合理平衡患者治疗相关不良反应及疗效的CGA 评分系统，尤其是根据不同风险分层下制定合理CGA 评估方法，亟待后续进一步深入研究。

3 治疗现状

3.1 老年DLBCL一线治疗发展历程

2002年法国成人淋巴瘤协作组（GELA）的LNH985 临床试验奠定了R-CHOP 方案在老年DLBCL 患者治疗中的地位[16]；2008年德国高度恶性淋巴瘤协作组的Ⅲ期临床试验表明，6 个周期的RCHOP14 生存获益最大[17]；2011年GELA 的另一项多中心Ⅱ期研究表明，＞80 岁患者采用6 周期减量R-CHOP 方案（R-miniCHOP）为平衡安全性和有效性的最佳选择[18]；2013年GELA 又报道了1 项对比R-CHOP14 和R-CHOP21 的Ⅲ期临床研究（LHN03-6B），结果显示2 周方案并没有提高疗效，并且需要更多支持治疗，因此不对老年患者推荐RCHOP14 方案[19]。扩展到其他年龄段或高危亚组，也未发现R-CHOP14 的优势[20]。基于上述研究结果，R-CHOP21 方案目前作为老年DLBCL 患者推荐的一线方案。

3.2 蒽环禁忌方案的选择

对于高龄、虚弱、既往应用蒽环类药物、合并心脏基础疾病的老年DLBCL 患者，常常会选择蒽环替代的药物，如脂质体多柔比星[21]、依托泊苷[22-23]、吉西他滨[24]。其他如R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）[25]、R-CHOP 分割（R-Split）[26]及R-Gemox 方案（利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）[27]的疗效及安全性均可。

4 新的药物和治疗方向

对可耐受标准治疗的患者，目前探索的方向之一即是在R-CHOP 基础上联合用药（见表1），提高治愈率，延长无进展生存期（progress free survival,PFS）。

表1 R-CHOP联合用药的药物选择及临床试验

4.1 R-CHOP联合新药方案

4.1.1 PolaPola 是一种靶向CD79b 的抗偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）。来自美国和法国的1 项Ⅱ期单臂临床研究（GO29044） 中共有66 例初治DLBCL 患者接受Pola（1.8 mg/kg）联合R-CHP/G-CHP 的方案，中位年龄67.5 岁，70%患者年龄≥66 岁。该研究的完全缓解率和1年的PFS均长于其他学者研究结果[28-29]。1 项Pola 联合RCHP 对比R-CHOP 治疗DLBCL 的全球多中心Ⅲ期研究（Polarix）共纳入879 例患者，报道显示Pola 联合R-CHP 可显著延长初治DLBCL 的PFS，但正式数据尚待公布。

4.1.2 BTK 抑制剂2019年YOUNES 等[30]报 道Ⅲ期PHOENIX 数据结果，该研究比较了伊布替尼联合R-CHOP 对比R-CHOP 在非生发中心B 细胞（non-germinal center B-cell-like, non-GCB）的DLBCL治疗中的安全性和有效性。在＞60 岁亚组患者中，伊布替尼联合R-CHOP 治疗组发生严重事件风险明显增加（64.3% VS 38.2%），PFS 及总生存期均短于R-CHOP 组，可能与治疗毒性的增加降低了治疗完成率相关。2020年来自英国的1 项Ⅱ期单臂临床试验（ACCEPT）采用二代BTK 抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib）联合R-CHOP 治疗初治DLBCL，目前报道38 例患者入组，中位年龄为64 岁，其中有39%的患者＞65 岁，初步结果显示ORR 可达95%[31]。

4.1.3 来那度胺2014年VITOLO 等[32]1 项Ⅱ期的单臂研究（REAL07）应用来那度胺联合RCHOP 方案（R2-CHOP）作为60～80 岁老年DLBCL和滤泡性淋巴瘤3b 级患者的一线治疗方案，结果显示ORR 为92%，CRR 为86%，2年无进展生存率为80%。3、4 级中性粒细胞、血小板分别减少31%和13%，在non-GCB 组和GCB 组未显示生存差异。

2014年美国梅奥临床中心的Ⅱ期临床研究（MC078E）应用R2-CHOP 治疗新诊断的DLBCL患者，中位年龄65 岁，70%的患者＞60 岁。结果显示ORR 为98%，CRR 为80%，2年无进展生存率及OSR 分别为59% 和78%。在R-CHOP 组中的non-GCB 亚型生存劣于GCB 亚型，但在R2-CHOP 方案中未观察到两者生存差异，提示R2-CHOP 治疗可改善non-GCB 不良预后。但该研究患者3 级以上血液学不良反应发生率为94%，其中4 级中性粒细胞减少的发生率为75%，血液学毒性仍是R2-CHOP 值得关注的问题[33]。

2019年报道的1 项全球多中心Ⅲ期临床研究（ROBUST）入组患者中有52%的患者年龄≥65 岁，结果提示R2-CHOP 在淋巴瘤国际预后指数≥3 分，晚期患者中有生存改善的趋势[34]。

在2021年1 项来自美国国家癌症研究所的Ⅱ期研究（ACRIN E1412）中，虽然总体分析显示R2-CHOP 组可能生存获益，但≥60 岁患者的生存并没有改善[35]。2021年1 项纳入＞80 岁DLBCL 患者的多中心研究（SENIOR）结果表明，在R-miniCHOP 方案的基础上加用来那度胺没有改善患者的OSR，且增加了3、4 级不良事件的发生率[36]。

结合现有数据，一线R-CHOP 方案基础上来那度胺的加入并没有改善老年DLBCL 的患者预后，但2017年的淋巴瘤学术研究组织的Ⅲ期临床研究提示来那度胺可作为60～80 岁患者维持治疗的选择，可改善PFS，但没有OSR 获益[4]。

4.1.4 其他药物2019年DAVIES 等[37]报道的1 项多中心Ⅲ期研究（REMoDL-B）评价了硼替佐米联合R-CHOP 方案对比R-CHOP 治疗初治DLBCL 的疗效，入组患者中位年龄65 岁。该结果表明硼替佐米的加入并不能提高DLBCL 患者的PFS。

PD-1/PD-L1 联合R-CHOP 方案治疗初治DLBCL 患者的疗效值得肯定，且没有增加RCHOP 的毒性。目前报道的PD1/PDL1 药物包括Pembrolizumab[38]、Durvalumab[39]、Atezoli-Zumab[40]以及Avelumab[41]。 Nivolumab 联 合R-CHOP 的 方 案正在进行中。靶向CD30 的维布妥昔单抗联合R-CHOP 也尝试治疗CD30 阳性的初治DLBCL患者[42]。

2016年美国的1 项Ⅱ期研究评估了Enzastaurin联 合R-CHOP（R-CHOP/Enza）对 比R-CHOP 方 案对初治DLBCL 患者的疗效。入组患者平均年龄63.5 岁，结果显示，高危组较R-CHOP 对照组有改善PFS 的趋势[43]。1 项全球多中心Ⅲ期研究（ENGINE）在结合了生物标记物DGM1 的基础上进一步探索R-CHOP/Enza 的安全性与有效性，具体数据待公布[44]。

4.2 无化疗方案的尝试

4.2.1 利妥昔单抗+伊布替尼+来那度胺在短程化疗前后联合无化疗的方式是Unfit 组患者未来治疗发展的方向之一。2019年德克萨斯大学安德萨癌症中心（MD Anderson Cancer Center）报道了SMART START 研究的初步结果。该研究采用了利妥昔单抗+伊布替尼+来那度胺2 周期治疗后序贯6 周期化疗（CHOP 或EPOCH 方案）治疗新诊断的non-GCB 亚型DLBCL 患者，入组患者中位年龄64 岁，＞70 岁患者约占28%。结果显示2 周期来那度胺治疗后，患者ORR 为84.6%， CRR 为38.5%，1 例患者CR 后拒绝进行化疗，18 个月仍无复发[45]。

4.2.2 放射免疫治疗2016年意大利1 项Ⅱ期研究报道了R-CHOP 化疗4 周期后序贯90Yibritumomab tiuxtan 治疗初发高危老年DLBCL 患者的长期随访数据，治疗结束时32 例CR 患者仍维持CR 状态，8 例部分缓解患者转为CR，7年无进展生存率为36.1%[46]。该研究提示未来针对化疗耐受性欠佳的患者可考虑通过缩短化疗周期数联合其他治疗策略，降低化疗相关毒性。

4.2.3 R2 方案2019年来自FIL 的Ⅱ期临床研究应用R2 方案（来那度胺联合利妥昔单抗）作为＞70 岁虚弱DLBCL 患者的一线治疗方案。初步结果显示接受6 周期治疗的24 例患者ORR 为50%（其中4 例CR）[47]。该研究结果提示R2 方案可作为治疗有限的老年虚弱患者的替代方案之一。

4.2.4 双特异性抗体Mosunetuzumab（Mosun）Mosun 是全人源化的IgG1CD20/CD3 双特异性抗体。目前正在进行中的G040554 研究评估单药Mosun 作为老年DLBCL 虚弱患者一线治疗方案的安全性及有效性，截至2021年1月15日，40 例患者接受了Mosun 治疗，中位年龄为84 岁，细胞因子释放综合征发生率为22.5%，未观察到3 级以上的神经毒性。 初步数据显示ORR 为67.7%，CR率为43.6%[48]。

4.2.5 嵌合抗原受体T 细胞NEELAPU 等[49]对不同年龄接受Axi-cel 细胞治疗难治性大B 细胞淋巴瘤的患者进行亚组分析。结果显示，年龄≥65 岁的亚组中ORR 为92%，CRR 为75%，2年OSR 为54%。疗效数据与＜65 岁年龄组相似，但目前尚无DLBCL 一线应用嵌合抗原受体T 细胞疗法的报道。

5 总结

老年DLBCL 患者的一线治疗需结合患者的年龄、分子生物学特征、危险分层、CGA 综合考虑进行适合的治疗决策，尚待未来建立通用、准确的CGA 评分系统。目前倾向于将患者分为治疗耐受性不同的3 个组别（Fit 组、Unfit 组和Frail 组），化疗耐受性好的Fit 组患者，尤其是伴有高危因素，倾向于同年轻高危患者一样，探索比R-CHOP 更加有效的治疗方案，提高治愈率。Pola 联合R-CHP有可能成为优于R-CHP 延长初治DLBCL 的首个方案，其具体数据尚待正式报道，老年亚组是否从中获益尚未可知。

化疗耐受性差的Frail 组患者，去化疗方案是未来的希望。对该人群应多采用相对温和的治疗方案，以保证生活质量、延长生存时间为治疗原则。Unfit 组患者是提高整体老年DLBCL 预后的关键人群。目前部分高危患者尚无法直接过渡到无化疗方案。当前临床策略是在降低化疗剂量强度至患者可耐受基础上，完成预定疗程。而短程化疗+Chemo-free 模式，即：R-CHOP 免疫化疗前予以新药诱导，或后以新药巩固，通过缩短化疗周期数来降低不良反应，开启了未来平衡安全性及有效性的新思路。