补充叶酸对小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效和安全性的影响Δ

靳思思，徐俊刚，冯婷婷

(1.晋城大医院药学部，山西 晋城 048006； 2.晋城市人民医院药学部，山西 晋城 048000； 3.高平市人民医院药学部，山西 高平 048400； 4.上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科，上海 201620)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)为自身免疫系统疾病，表现为外周关节非特异性炎症[1]。美国风湿病学会及欧洲抗风湿病联盟均将小剂量甲氨蝶呤(≤30 mg/周)作为RA的初始治疗药物[2-3]。在RA的治疗中，小剂量甲氨蝶呤需长期使用，如果发生不良反应，如肝功能异常、骨髓抑制等，需停药或者改变患者治疗时选择的药物剂量。在接受甲氨蝶呤治疗的RA患者中，叶酸缺乏发生率较高[4]。《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》指出，对于长期使用小剂量甲氨蝶呤的患者，补充叶酸可减少常见的不良反应发生[5]。目前，我国临床实践对补充叶酸的价值认识不足。此外，补充叶酸是否会降低甲氨蝶呤的疗效，以及叶酸对小剂量甲氨蝶呤在RA患者中的有效性和安全性的影响尚缺乏系统性研究。本研究对晋城大医院(以下简称“我院”)首次使用小剂量甲氨蝶呤的RA患者进行回顾性研究，探讨补充叶酸对小剂量甲氨蝶呤治疗RA的临床疗效和不良反应发生情况的影响，为临床安全使用小剂量甲氨蝶呤提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2019年1月至2021年1月我院确诊为RA且首次使用甲氨蝶呤治疗的患者80例为研究对象，其中女性患者63例，男性患者17例。纳入标准：(1)年龄>18周岁；(2)实验室检查结果及临床表现符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[6]中RA的分类诊治标准；(3)首次接受甲氨蝶呤治疗；(4)临床资料相对完整。排除标准：(1)患有除RA外的其他炎症性关节疾病(如痛风、反应性关节炎和脊柱关节炎等)者；(2)患有除RA外的其他系统性自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、炎症性肠病和重叠综合征等)者；(3)首次用甲氨蝶呤前实验室检查结果(如血常规、肝肾功能等)异常者；(4)联合应用生物制剂者。根据患者使用甲氨蝶呤后是否预防性使用叶酸分为对照组(甲氨蝶呤)和观察组(甲氨蝶呤+叶酸)。两组患者的一般资料具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

对照组患者口服甲氨蝶呤片(规格：2.5 mg)，1周1次。观察组患者口服相同甲氨蝶呤片24 h后口服叶酸片(规格：5 mg)5 mg，1周1次。

1.3 观察指标

观察用药期间两组患者的临床疗效。观察并记录两组患者治疗期间药品不良反应发生情况，统计用药≤4周、5～20周和>20周两组患者的不良反应发生率，并对不良反应的发生时间、甲氨蝶呤的用药剂量和联合用药情况进行分析。

1.4 疗效评定标准

本研究为回顾性研究，疗效根据住院、门诊病例中对患者临床表现的描述进行判断，观察患者首次使用甲氨蝶呤至用药24周的临床疗效。临床症状完全/基本消失、显著改善及缓解均判为有效；临床症状无缓解或加重判为无效；甲氨蝶呤用药时间未到4周停药的患者，临床疗效判为未能判断。有效率=有效病例数/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组、对照组患者临床治疗有效率相当(85.00%vs.80.00%)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者不良反应发生情况比较

采用小剂量甲氨蝶呤治疗RA的过程中，对照组患者发生不良反应17例，4例因不良反应而停用甲氨蝶呤；观察组患者发生不良反应8例，2例因不良反应而停用甲氨蝶呤。补充叶酸对甲氨蝶呤总体不良反应发生率有影响。观察组患者的不良反应总发生率显著低于对照组[20.00%(8/40)vs.42.50%(17/40)]，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者的不良反应以肝功能异常最为常见，但两组患者肝功能异常发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 两组患者不良反应发生时间比较

两组共25例患者(占31.25%，25/80)发生不良反应。17例患者(占68.00%，17/25)的不良反应发生于服用甲氨蝶呤4周内，其中对照组11例，观察组6例，对照组患者不良反应发生例数多于观察组。用药时间>20周，对照组5例患者发生不良反应，观察组患者未发生不良反应。各时间段，两组患者不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生时间比较 [例(%)]Tab 4 Comparison of occurrence time of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.4 两组发生不良反应患者的用药情况比较

进一步分析两组发生不良反应患者的服药剂量、联合用药情况，结果显示，对照组患者平均用药剂量为(9.85±0.61)mg，观察组为(10.63±2.22)mg，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；对照组患者平均联合用药数量为(1.82±0.88)个，观察组为(1.75±1.04)个，两组的差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

RA是常见的病因不明的炎症性关节炎，主要表现为特征性对称型滑膜炎症[7]。RA的各种治疗策略均以控制滑膜炎症和防止关节损伤为目标(即达标治疗)，要求在病程早期开始使用改善病情的抗风湿药，以实现并维持低疾病活动度[6]。在最常用的改善病情的抗风湿药中，甲氨蝶呤通常作为初始治疗的首选药物[8]。

叶酸为水溶性B族维生素，在体内经二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸，四氢叶酸为细胞内的活性代谢物。甲氨蝶呤为叶酸类似物，可减少细胞内可利用的四氢叶酸量，并影响依赖四氢叶酸的细胞内代谢途径。甲氨蝶呤在RA中发挥作用的确切机制尚不清楚。有文献报道，甲氨蝶呤可通过抑制叶酸代谢发挥免疫抑制作用[9]。但是，本研究结果发现，两组患者的治疗有效率相当，表明使用甲氨蝶呤后补充叶酸，对甲氨蝶呤治疗的有效性无明显影响。Whittle等[10]的研究结果发现，在RA的治疗中，补充叶酸对甲氨蝶呤的临床疗效无明显影响，提示抑制叶酸代谢不是甲氨蝶呤在RA中发挥作用的主要机制。Wessels等[11]的研究结果发现，参与腺苷代谢酶的某些等位基因变异型与早期RA患者对甲氨蝶呤治疗的临床反应有关。有研究结果显示，甲氨蝶呤对RA患者发挥其免疫抑制作用的主要机制为腺苷信号通路[12]。腺苷是一种具有强大抗炎活性的自体活性物质，通过细胞膜表面的腺苷受体来调节抗炎作用，甲氨蝶呤能增加细胞外腺苷浓度从而发挥抗炎作用[13]。补充叶酸对腺苷信号通路无影响。

甲氨蝶呤可引发多种不良反应，有研究结果表明，在RA的治疗中，30%～40%服用甲氨蝶呤的患者会出现不良反应[14]。甲氨蝶呤常见的不良反应包括消化系统症状(恶心、呕吐、口炎和腹泻等)、皮肤黏膜溃疡、脱发、中枢神经系统损害、肝损害、间质性肺炎及骨髓抑制等，最常见的不良反应为胃肠道反应(占30.80%)，其次为肝毒性(占18.50%)[15]。本研究结果显示，所有患者总不良反应发生率为31.25%(25/80)，与文献报道结果基本一致[14]。而本研究中最常见的不良反应为肝功能异常，胃肠道反应发生率较低，这一现象可能与部分患者预防性使用质子泵抑制剂有关。甲氨蝶呤不良反应的发生多与抑制叶酸代谢有关，使用叶酸可预防不良反应的发生[10]；补充叶酸最可能减少的症状及表现包括胃肠道症状和转氨酶升高[4]。本研究结果与上述报道一致，观察组患者不良反应总发生率为20.00%，与对照组(42.50%)的差异有统计学意义(P<0.05)；其中，两组患者肝功能异常发生率的差异最明显，观察组为12.50%，而对照组为25.00%。因此，对于长期使用小剂量甲氨蝶呤的患者，建议予以补充叶酸治疗，以降低甲氨蝶呤常见不良反应的发生率，减少停药或者改变患者治疗的最佳药物剂量等情况发生。

服用小剂量甲氨蝶呤的患者，用药≤4周的不良反应发生率高。赵娅等[16]报道，小剂量甲氨蝶呤服用30 d内的不良反应发生率为52.50%。本研究中共观察到25例不良反应，其中17例(占68.00%)不良反应发生于服用甲氨蝶呤4周内，对照组患者11例，而观察组仅6例，提示补充叶酸可减少甲氨蝶呤4周内不良反应的发生。此外，有文献报道，甲氨蝶呤稳定剂量连续服用>6个月仍可发生不良反应，可能与甲氨蝶呤剂量累积有关[17]。本研究中，甲氨蝶呤稳定剂量连续用药>20周时，对照组5例患者发生不良反应，而观察组患者未见不良反应发生，提示补充叶酸对减少甲氨蝶呤长期使用所致不良反应同样有效。在RA的治疗中，甲氨蝶呤长期低剂量使用，通常为1周7.5～15 mg，可增至25 mg[18]。联合用药可影响甲氨蝶呤的清除，有文献报道，联合应用非甾体抗炎药、来氟米特和质子泵抑制剂是低剂量甲氨蝶呤发生不良反应的危险因素[16]。本研究中，所有患者的用药剂量均在常用剂量范围内，两组发生不良反应患者的用药剂量、联合用药数量的差异均无统计学意义(P>0.05)。《类风湿关节炎患者实践指南》指出，使用小剂量甲氨蝶呤治疗RA时可适当补充叶酸，可考虑1周5 mg[4]。也有文献报道，甲氨蝶呤治疗后补充不同剂量叶酸(1 mg/d、5 mg/周和27.5 mg/周)均可降低不良反应发生率[10,19]。补充叶酸的最佳剂量有待进一步研究。本研究中，观察组患者叶酸的补充剂量为5 mg，1周1次，有效降低了甲氨蝶呤不良反应的发生率。

综上所述，本研究回顾性分析了在RA治疗中补充叶酸对小剂量甲氨蝶呤临床治疗有效性和安全性的影响，结果显示，小剂量甲氨蝶呤治疗24 h后预防性口服叶酸，6个月内对甲氨蝶呤的临床疗效无影响，并可显著降低药品相关不良反应发生率。补充叶酸是保证甲氨蝶呤长期用药安全性的重要措施。