出芽短梗霉致脑膜炎1例及文献分析

王婷婷，马 洁，曹译丹，宋燕青

0 引言

出芽短梗霉是一种腐生的暗色酵母样真菌，广泛分布于自然界，于淡水、海水、土壤、植物叶片、花朵、岩石、木材、纺织物、室内灰尘中均可分布，也可定植于人类毛发、皮肤、指甲中[1-2]。因其普遍存在，且在生物技术开发中容易获取资源，被广泛用于工业、农业生产中。研究证明，其在食品、药品中应用也是安全的[2]，国内关于该真菌的报道也多集中于此。出芽短梗霉引起的感染在我国较为少见，仅查询到2例，分别为皮肤感染[3]和血流感染[4]。本文介绍1例出芽短梗霉导致的脑膜炎病例，结合国外2例由该真菌引起的脑膜炎个案报道，分析该真菌的分类、形态学特征、可能致病机制及其引起脑膜炎的临床特征与相应药物治疗，以提高临床工作者对该真菌的认识。

1 病例资料

患者，男，55岁，因间断低热1月余入院。2014年于北京某医院行腰椎椎管囊肿切除术，2020年4月2日因脊髓空洞症于当地医院行手术治疗，术后第3天开始出现间断低热，最高体温不超过37.9 ℃。静脉应用磷霉素钠，口服利奈唑胺治疗，缓解不明显。患者无过敏史、药物不良反应史，无烟酒嗜好。神经系统专科体格查体均阴性。6月15日以“颅内感染”收入我院治疗，病程中无头晕、头痛、视物模糊、恶心、呕吐、意识障碍、抽搐等症状。6月16日脑脊液常规：蛋白1.78 g/L，葡萄糖2.0 mmol/L，白细胞总数135.00×106/L，氯124 mmol/L，多个核细胞百分比0.16%，单个核细胞百分比0.84%；脑脊液免疫球蛋白IgG 385.00 mg/L；结核抗体IgG(免疫)-脑：阴性；结核分支杆菌抗体检测：阴性；CRP 6.9 mg/L；脑脊液涂片未查到细菌、新型隐球菌、真菌丝及孢子，血培养、穿刺液培养阴性，血常规、尿常规、凝血功能、肝肾功能、血清氯测定未见明显异常，患者入院后静脉注射盐酸莫西沙星0.4 g，qd。6月20日脑脊液病原微生物基因检测报告：鲍曼不动杆菌检出序列数3、出芽短梗霉检出序列数60、黄曲霉检出序列数1；检出病毒：EBV检出序列数12。临床请药学部会诊，调整用药方案，药师依据病原快检结果，出芽短梗霉检出序列数60，其他序列数较低，临床意义不明确，针对出芽短梗霉，检索国内外相关文献，建议加用静脉注射伏立康唑(首剂6 mg/kg，2次/d；维持4 mg/kg，2次/d)抗感染治疗，同时监测患者脑脊液常规、肝肾功能。6月21日患者静脉注射伏立康唑(0.3 g，2次/d)抗真菌治疗，7月3日脑脊液常规检测：蛋白1.57 g/L，白细胞总数88×106/L，葡萄糖2.5 mmol/L，氯122.9 mmol/L，多个核细胞百分比0.09%，单个核细胞百分比0.91%，治疗过程中患者症状减轻，无间断低热现象。7月7日脑脊液病原微生物基因检测报告：DNA测序结果未检出细菌、真菌、病毒及寄生虫等。患者近期无发热，考虑到患者脑脊液常规未完全恢复正常，且真菌感染需要较长疗程，随意停药病情容易反复，当日患者停用莫西沙星针剂与伏立康唑针剂，改为口服伏立康唑胶囊(200 mg，2次/d)。7月16日脑脊液常规检测：蛋白1.55 g/L，白细胞总数79×106/L，葡萄糖2.91 mmol/L，氯124.8 mmol/L，多个核细胞百分比0.10%，单个核细胞百分比0.90%。7月17日患者出院，继续口服伏立康唑治疗。出院1个月后电话随访，患者无发热现象，体温最高36.5 ℃。9月7日患者复查脑脊液常规：蛋白1.07 g/L，白细胞总数29×106/L，葡萄糖2.77 mmol/L，氯122.4 mmol/L，多个核细胞百分比0.07%，单个核细胞百分比0.93%，无发热现象，继续口服伏立康唑。10月14日复查脑脊液常规：蛋白0.54 g/L，白细胞总数8×106/L，葡萄糖3.38 mmol/L，氯127.7 mmol/L，多个核细胞百分比0.13%，单个核细胞百分比0.87%，脑脊液细菌、真菌、新型隐球菌涂片均为阴性，遂停用伏立康唑。2021年6月电话回访，患者再无发热，无其他不适症状。患者用药期间脑脊液常规变化见表1。

表1 患者住院期间脑脊液常规变化

2 讨论

国内外4例由出芽短梗霉引起疾病的个案报道见表2。

表2 国内外4例出芽短梗霉个案报道汇总

案例1[3]患者皮疹迁延不退，组织病理检查示感染性肉芽肿，组织块及坏死组织培养、形态学及分子生物学研究均证实为出芽短梗霉，给予伊曲康唑后皮疹消退。案例2[4]患者反复发热，入院前血培养示“出芽短梗霉生长”，先后给予伏立康唑、氟康唑口服，后再无发热。案例3[5]患者入院前接受皮质类固醇及细胞抑制剂治疗，存在发热、呕吐、头痛、头晕症状，入院后脑脊液培养示出芽短梗霉，应用两性霉素B后，患者脑脊液穿刺细胞数量较前下降、脑膜炎相关症状消失、脑脊液细菌学检查阴性、相关神经症状消失。案例4[6]患者存在发热、头痛等症状，脑脊液检查异常，红细胞沉降率(ESR)、CRP 升高，脑脊液培养示出芽短梗霉，依据药敏实验结果联用两性霉素B与伏立康唑后，患者退热、听力好转，之后脑脊液检查、ESR和CRP恢复正常，脑膜炎相关症状消失。本病例中的患者无头晕、头痛、呕吐、精神和神经症状，仅存在低热，最高体温未超过38 ℃，脑膜炎的症状并不典型，入院后每次腰椎穿刺测定压力均在正常范围内(最高150 mmH2O，最低120 mmH2O)，没有颅内压增高的现象，患者入院初期脑脊液涂片未查到细菌、新型隐球菌、真菌丝及孢子，之后脑脊液病原微生物基因检测报告示出芽短梗霉检出序列数最高(60)，给予静脉注射伏立康唑0.3 g，2次/d，治疗13 d后，患者脑脊液白细胞计数较前下降，葡萄糖含量上升，症状减轻，无间断低热现象，之后改为口服伏立康唑200 mg，2次/d，13 d后复测脑脊液常规进一步好转。患者出院后继续口服伏立康唑，出院1个月后复查脑脊液常规，仅白细胞总数轻度升高，再无发热现象，出院3个月后脑脊液常规恢复正常，遂停用伏立康唑，该患者共应用伏立康唑3月余。2021年6月电话回访，患者身体状况良好，再无发热现象。本例患者颅内感染临床表现并不典型，可能与发病初期有关，也可能与患者基础疾病、该真菌致病特性有关。本例患者在入院期间，并未留有相关影像学检查。

真菌的常见传播途径是吸入、创伤或手术、血行传播[12]。暗色真菌导致中枢神经系统受累，通常通过直接或血行播散发生[12]。Mittal等[13]认为，开放性伤口、留置导管都可能引起血流感染。Kutleša等[6]认为，出芽短梗霉可侵袭神经系统，可能是血行播散到中枢神经系统所致。因为出芽短梗霉可定植于人类毛发、皮肤、指甲中，且在室内灰尘中、浴室地面潮湿的环境，甚至空气中也有分布，对于本例患者，脊髓空洞症手术治疗后第3天开始出现间断低热症状，可能与术中的清洁环境、消毒程度有关，也可能与患者术后病房环境、换药流程有关，另一方面，患者术后处于免疫力低下状态，也增加了感染风险。

由此可见，临床应提高对该真菌的认识，对无明确诱因发热、血培养阴性、脑脊液涂片阴性患者，应及时进行病原学快检，尽早查明感染源，及时进行个体化治疗，改善患者预后。