蛋白酶体抑制剂硼替佐米对多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性研究

康廷干 李甜甜 靳铎

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是浆细胞的单克隆增殖以及血清和尿液中存在单克隆免疫球蛋白，常见临床表现为贫血、肾功能不全、骨溶解和高钙血症等［1］。目前，MM 的病理机制尚不明确，常规化疗虽能使患者改善临床症状、获得一定生存期限，但对延缓该疾病的进展作用有限，发生周围神经病变等不良反应较多，加之大部分患者常合并多种严重并发症，治疗效果存在一定的局限性［2］。蛋白酶体抑制剂硼替佐米［3⁃4］是新的抗骨髓瘤药物，可调控肿瘤细胞内多种细胞凋亡途径，促进MM 细胞的凋亡，对该疾病的治疗具有积极作用，但国内对该药物联合常规化疗的作用研究尚少。本研究纳入太和县人民医院2018年10月至2021年10月收治的84 例MM 患者，探讨常规化疗联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米的临床疗效和安全性，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取本院2018年10月至2021年10月收治的、符合《血液病诊断与疗效标准》［5］的84 例MM 初治患者作为研究对象，所有患者均在本院接受常规化疗，预计生存期>3 个月。排除合并其他恶性肿瘤、对本研究采用的药物过敏者、转院者等。采用随机数字表法，将84 例MM 患者随机分为对照组（n=42）和观察组（n=42）。对照组男性24 例、女性18例；年龄18～64 岁，平均年龄（39.14±10.89）岁；Durie⁃Salmon 分期：Ⅲ期18 例、Ⅱ期12 例、Ⅰ期12 例。观察组男性27 例、女性15 例；年龄18～63 岁，平均年龄（38.92±11.85）岁；Durie⁃Salmon 分期：Ⅲ期20 例、Ⅱ期14 例、Ⅰ期8 例。两组基线资料比较差异均无统计学意义（P<0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，患者或家属已签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组均治疗8 个疗程。对照组接受常规化疗，即采用VAD 方案进行治疗，VAD 方案为第1～4 天使用0.5 mg 注射用硫酸长春新碱+15 mg/m2表柔比星+40 mg 地塞米松。观察组采用联合硼替佐米的化疗方案，即采用PAD 或VCD 方案进行治疗，PAD 方案为第1、4、8、11 天使用1.3 mg/m2硼替佐米+第1、4、8、11 天使用15 mg/m2表柔比星+第1、2、4、5、8、9、11、12 天使用20 mg 地塞米松，VCD方案为第1、4、8、11 天使用1.3 mg/m2硼替佐米+第1、4、8、11 天使用300 mg/ m2环磷酰胺+第1、2、4、5、8、9、11、12 天使用20 mg 地塞米松。

1.3 观察指标

1.3.1 肾功能指标检测

在完成8 个疗程治疗后经肘静脉采血5.0 mL，采用离心机（上海寰熙医疗器械有限公司，批准文号：苏常食药监械准字2013 第1410252 号，型号：HC⁃20F）以2 000 r/min 离心10 min，离心半径13 cm，取上清液送检。采用酶联免疫吸附试验检测血清肌酐（Serum Creatinine，SCr）与血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平；采用比色法进行自动定量测定M 蛋白水平；采用流式细胞仪（上海碧迪医疗器械有限公司，国械注进20172402482，型号：BD FAC⁃SVia）检测外周血中骨髓瘤细胞表达水平。

1.3.2 临床疗效评估

采用多发性骨髓瘤诊断指南标准（2020年修订）［6］分为完全缓解、部分缓解、进展、稳定。完全缓解（complete remission，CR）：在治疗之后检测患者M 蛋白在血清和尿液中不存在，骨髓浆细胞小于5%，其他指标疾病指标恢复正常；部分缓解（partial response，PR）：在通过治疗之后患者的M蛋白减少程度在一半以上，浆细胞瘤缩小程度大于50%；进展（progressive disease，PD）：治疗后，患者M 蛋白增加>5 g/L 或高于基线水平25%、浆细胞比例增加>10%或超过基线水平25%，出现溶骨性病变、瘤体体积增加；稳定（stable disease，SD）：介于PR 与PD 之间。疾病控制率（disease control rate ，DCR）=CR 率+PR 率+SD 率，客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR 率+PR 率［3］。记录治疗期间不良反应发生情况，包括周围神经病变、感染、白细胞减少、腹泻、血小板降低、乏力等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析，对于符合正态分布的计量资料以（）表示，组间行独立样本t检验，计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组患者DCR 和ORR 均高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组肾功能指标比较

治疗后两组患者血清SCr 和BUN 较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后血清SCr 和BUN 水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者肾功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

表2 两组患者肾功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 42 42 SCr（μmoI/L）治疗前114.51±15.57 115.40±12.32 0.291 0.772治疗后87.54±10.88a 109.13±14.37a 7.763 0.000 BUN(mmol/L)治疗前9.52±1.34 9.78±1.27 0.913 0.364治疗后3.71±0.63a 5.24±0.46a 12.711 0.000

2.3 两组M 蛋白与骨髓瘤细胞比较

两组患者治疗后，M 蛋白及骨髓瘤细胞水平较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组M 蛋白及骨髓瘤细胞水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组M 蛋白与骨髓瘤细胞表达水平比较（±s）Table 3 Comparison of expression levels of M protein and myeloma cells in the two groups（±s）

表3 两组M 蛋白与骨髓瘤细胞表达水平比较（±s）Table 3 Comparison of expression levels of M protein and myeloma cells in the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 42 42 M 蛋白（g/L）治疗前50.22±7.98 50.03±6.87 0.117 0.907治疗后18.26±3.72a 23.14±4.65a 5.311 0.000骨髓瘤细胞治疗前36.18±12.87 35.61±14.39 0.191 0.819治疗后14.33±4.26a 18.17±3.83a 4.344 0.000

2.4 两组不良反应发生率比较

两组周围神经病变、感染、白细胞减少、腹泻、血小板降低及乏力等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较［n（%）］Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 讨论

MM 是以骨髓异常浆细胞无限增殖的恶性增生性疾病，抑制患者机体正常免疫球蛋白的合成与分泌，严重者可出现溶骨性病变，严重影响患者生命质量［7⁃8］。常规化疗是MM 重要治疗方法，有助于改善患者生存预后，但其疗效存在个体差异，且已处于瓶颈期［9］。近年来，造血干细胞移植成为MM 治疗的新方法，但其存在适用范围过窄和费用昂贵等缺点［10］。蛋白酶抑制剂是一种新型药物，有效提高了MM 患者的生存［11］。多项临床研究显示以硼替佐米为基础的方案治疗MM 反应率达到78%～100%，成为MM的一线治疗药物［12］。

研究显示，硼替佐米在MM 治疗中可带来更优的临床效果，其与地塞米松联合治疗复发性MM患者，经随访1年后，患者的总体存活率≥80%［13］。本研究以84 例MM 患者作为研究对象，发现硼替佐米总有效率为90.4%，远高于对照组的54.7%，与贾静等［14］和刘珊等［15］研究类似。提示联合硼替佐米化疗具有更好的疗效，能更好地缓解患者临床症状，缓解率更高，患者恢复状况更好。万丽丹等［16］综述提及硼替佐米在MM 再治疗患者反应存在差异性。本研究选取的患者为初治MM，硼替佐米的治疗效果较好，但本研究未进行长期随访，未纳入复发患者再治疗及硼替佐米初治效果佳患者再次治疗的效果评价，笔者将进一步争取多中心研究，纳入更多的样本，延长随访时间，以验证硼替佐米的治疗效果。

MM 患者常伴有肾功能不全，初治患者出现肾功能不全的概率约为25%［17⁃18］。张忆梓等［19］对40例伴有肾功能不全MM 患者采用硼替佐米与沙利度胺进行化疗，发现采用硼替佐米治疗的患者有55.0%（11/20）肌酐降至正常范围，治疗疗效优于沙利度胺。本研究发现，观察组治疗后SCr 和BUN水平低于对照组，与梁惠如等［20］、张红梅等［21］研究相类似。提示硼替佐米对初治MM 患者的肾功能影响较小，促进肾功能恢复正常，可能与硼替佐米能降低瘤负荷，使MM 患者肌酐迅速下降有关。

M 蛋白水平可直接反映出MM 患者机体免疫状态，骨髓瘤细胞生长与增殖则会影响MM 患者治疗与预后。因此，降低M 蛋白、骨髓瘤细胞表达已经成为治疗MM 的关键。本研究发现硼替佐米治疗初治MM 可有效降低MM 患者M 蛋白、骨髓瘤细胞水平，有助于改善患者免疫状态，抑制骨髓瘤细胞的生长与增殖。其作用机制可能是硼替佐米对骨髓瘤细胞免疫逃逸产生有力的抑制作用，并破坏其生存微环境，进而发挥较强抗肿瘤效应。

本研究进一步分析硼替佐米的不良反应发生情况，发现两组不良反应发生率无显著性差异，提示硼替佐米用于初治MM 患者并未增加不良反应风险，具有较高的安全性，对患者日后康复具有一定积极意义。

综上所述，硼替佐米能有效改善患者肾功能，提高临床治疗效果，不良反应少，具有一定的安全性。