载药微球治疗原发性肝癌的研究进展

苗颖

肝癌属于临床普遍存在恶性肿瘤其一，国内存在高死亡率及高发病率。由于该疾病发病十分隐匿，所以大部分患者发现后均处于中期阶段或是晚期阶段，从而导致措施最佳治疗时机。载药微球被国内外广泛用于治疗中晚期阶段疾病患者，具有重要存在价值。常规经导管动脉化疗栓塞(TACE)主要栓塞材料是碘化油，远期疗效一般，并且容易出现全身不良反应或者是碘油脱失等不良事件。载药微球能够指导肿瘤末梢血管栓塞，确保肿瘤完全坏死，与此同时还能持续且缓慢将换料药物加以释放，目前该药物被推行与中晚阶段肝癌疾病患者中。本文章优先分析载药微球具体类型、安全性等，随后对其有效性作为简要综述，为后期临床治疗提供有效参考依据，综述如下。

1 理化性质

载药微球以聚乙烯醇为主材，利用载药微球及化疗药物结构中阳离子基团与阴离子基团的互相作用装载化疗药物。国外载药微球有DC/LC-Bead和HepaSphere，国产微球是CalliSpheres。CalliSpheres为表面光滑的蓝色球形且具有可变型性，缓慢释放装载药物的同时在血管内形成紧密聚集的栓塞[1,2]。国内外载药微球载药机制相同，但在大小规格、载药能力等方面存在差异。见表1。

表1 各品牌载药微球特点比较

2 药代动力学

PLC患者在行传统TACE(cTACE)和载药微球TACE(DEB-TACE)治疗后化疗药物在肝脏及外周血管内的浓度存在较大差异。以往动物实验研究表明DEB-TACE较cTACE外周血浆中的药物浓度显著减低且在肿瘤局部的药物浓度明显提高并可持续更长时间[3]。Zhang等[4]研究了CalliSpheres微球加载阿霉素后在兔子体内载药微球的药代动力学及药物释放特性。结果CalliSphere载药组的外周血峰值血药浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)均较碘化油组低，载药后在血管内的药物释放时间可长达达1个月。研究中在兔肝的栓塞区域周边组织中CalliSphere载药组1个月后仍然可以测到阿霉素，而碘化油组兔肝栓塞区域内及周边组织1周后及1个月均未能检测到阿霉素。

不同类型的载药微球化疗药物的载药量、释放量及释放时间存在差异。Sottani等[5]研究对比肝细胞癌(HCC)患者接受DC Bead与HepaSphere不同载药微球治疗后的血清药代动力学谱，2组患者在治疗阿霉素Cmax达到最大值，DC Bead、HepaSphere的Cmax中位数分别为为73.5 ng/ml 和33.9 ng/ml。这一最大浓度随后在接下来的2 h内迅速下降，随后两种类型的微球的药代动力学曲线稳定持续至治疗后24 h。

3 安全性

研究显示，载药微球栓塞对中晚期肝癌治疗安全性优于cTACE。Lammer等[6]发表前瞻性研究212例被随机分为DCBead和cTACE 2组肝癌患者，结果两组的疗效相当，但载药组严重肝毒性及阿霉素相关副作用显著降低(P<0.01)。寸江平等[7]报道碘化油组(cTACE)患者术后3 d肝功能较载药组(DEB-TACE)升高明显(P<0.05)。欧明瑞等[8]报道载药微球在TACE中的应用治疗中能提高原发性肝癌的治疗疗效，使用载药微球治疗的患者治疗有效率高于不使用组(P<0.05);治疗前肿瘤指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组外周血甲胎蛋白(AFP)和血管内皮生长因子(VEGF)水平均降低(P<0.05),且使用载药微球治疗的患者低于对照组(P<0.05);同时使用载药微球治疗的患者术后1年累积生存率为(39.02%,16/41),而不使用组患者为(21.74%,10/46),2组比较差异具有统计学意义(Log-rank χ2=4.014,P=0.045)。

随着载药微球的广泛应用，其并发症的报道增多，主要与微球直径相关，直径越小不良反应增多，主要表现为剧烈腹痛、胆管损伤、胆囊炎、门静脉血栓、肝脓肿等。王砚亮等[9]回顾性分析36例肝癌患者在使用100～300 μm CalliSpheres载药微球栓塞术后有3例患者发生了胆管损伤(表现为胆汁瘤和胆瘘)，而cTACE组40例患者无发生胆管损伤(P<0.05)。同时载药微球组患者术后的腹部疼痛的比例(66.8%)高于c-TACE组(50%)。Deipolyi等[10]回顾比较70～150 μm联合100～300 μm与100～300 μm单独用于肝癌患者的不良反应及疗效。结果显示两组患者术后1个月经影像评估疗效相近，但70～150 μm联合100～300 μm组的肝胆不良事件发生率较高，主要表现为肝功能损伤、胆管坏死、胆囊炎、门静脉血栓等。分析原因：越小的栓塞剂能到达越小的末梢血管可以引起更大的凝固性坏死，可能继发远处栓塞且小微球具有更高的化疗效果[11，12]。胆道周围血管丛的传入血管供应来自肝动脉，引流静脉为门静脉。70～150 μm能达到肝动脉更远末梢血管，甚至经过肝动脉-门静脉通道进入门静脉并栓塞门静脉，同时在局部缓慢释放化疗药物可能会加剧对血管的损伤导致胆管、胆囊及门静脉的缺血损伤。而胆道对缺血耐受性较肝脏差(肝脏为肝动脉、门静脉双重供血)。

总之选择较小的栓塞微球对肿瘤的栓塞效果更好，但带来的肝胆不良反应不能忽视。选择≥300 μm载药微球时安全性更高，选择100～300 μm及更小的直径载药微球时尽可能超选择插管，减少载药微球误入正常肝动脉及胆囊动脉，同时注意栓塞微球用量，栓塞肿瘤末梢血管至栓塞染色消失并保留肝动脉二级以上血管，过度栓塞会增加误栓风险。

4 联合治疗研究进展

国内外研究对于DEB-TACE治疗HCC的疗效是否优于cTACE报道均存在差异。在近期疗效方面，大部分报道认为DEB-TACE占优势[13]。王砚亮等[9]报道HCC患者行介入治疗后6个月DEB-TACE组ORR、DCR(分别为55.6%、82.2%)优于c-TACE组(分别为42.1%、71.9%)且差异有统计学意义(P值分别为0.004、0.027)。但也有研究表示两种方法对HCC患者治疗的近期疗效无明显差异[14,15]。

在长期生存率方面，一项Meta分析显示DEB-TACE相比cTACE在治疗HCC显著提高了1、2和3年的总生存期(OS)以及1年和2年的无复发生存(RFS)[16]。另一项Meta分析筛选1990年1月至2015年3月发表的研究对比2种方法在HCC患者中的疗效和安全性，结果显示DEB-TACE提高了完全缓解率、总生存率和生存时间且不良事件较少[17]。但也有报道DEB-TACE治疗HCC的3年生存差异无统计学意义[18]。两种方法存在疗效差异主要因为各研究的HCC患者入组条件不一致，包括患者分期、肿瘤大小、肝炎及肝硬化背景、血管侵犯、肝外转移等。此外载药微球使用的方案存在差异，不同研究中选择的载药微球直径、加载药物及载药量、追加的栓塞材料并不一致。

目前载药微球与碘化油、靶向药物及其他介入手段的联合治疗是研究的热点，特别是针对大肝癌、巨快型肝癌部分研究报道显示了联合治疗的优势[19,20]。张训等[21]回顾性分析14例使用载药微球+碘化油治疗的大肝癌患者在随访6个月后患者疾病缓解率、疾病控制率分别为64.3%、78.6%；徐鹏程等[22]报道CalliSpheres载药微球TACE+微波消融治疗原发性大肝癌在随访6个月后患者疾病缓解率、疾病控制率分别为77.0、93.8%。疗效均优于单独载药微球治疗大肝癌的报道[23]。Iezzi等[24]前瞻性研究对比了23例行射频消融+载药微球与17例单纯载药微球治疗的HCC患者疗效，结果显示在1个月后联合治疗组中分别有20/23 (87%)和3/23 (13%)肿瘤实现了CR和PR。在单纯化疗栓塞组中分别有12/17 (70.6%)和5/17 (29.4%)肿瘤达到CR和PR，2组对比CR率差异是显著的(P=0.009)。在随访期间，25名患者(25/40，62.5%)评价完全缓解，其中联合治疗组的这一比例较高(69.6% vs 53%，P=0.008)，同时2年复发率联合治疗组也明显低于单纯化疗栓塞组(48.1% vs 78.2%，P<0.001)，生存率明显高于单纯化疗栓塞组(91.1% vs 60.6%，P=0.004)。顾露等[25]回顾性总结与分析应用Callispheres介入栓塞治疗不能手术切除的原发性肝癌的护理，方法选取15例肝功能Child-Pugh分级A～B级的肝癌患者行肝动脉TACE,术中使用Callispheres为栓塞剂，结果所有患者介入治疗的技术成功率为100%,无肿瘤破裂出血,肝肾功能衰竭,肝脓肿,胆汁漏并发感染,腹腔出血,消化道出血,骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症,患者均好转出院，结论为应用Callispheres治疗不能切除的肝癌近期临床疗效和安全性均较好,长期的结果需要进一步调查与扩大样本试验。王会品等[26]观察多柔比星载药微球治疗肝癌患者的临床疗效及安全性，将129例无手术切除指征肝癌患者随机分为观察组(DEB-TACE)60例和对照组(cTACE)69例，观察组给予装载50 mg多柔比星的载药微球(直径150～400 μm)肝动脉TACE治疗;对照组给予装载40～60 mg多柔比星的5～10 ml传统碘化油混合乳剂TACE治疗，2周进行1次治疗,3个月后观察肿瘤疾病进展情况；结果:观察组完全缓解率为55.0%,显著高于对照组的23.1%(P<0.05)。金泓宇等[27]方法对国内外有关4种主流载药微球的理化性质和药代动力学、临床治疗的有效性与安全性进行研究的相关文献进行综述，发现目前市场上主流的载药微球具有药物装载速率高、可持续释放药物的特性,能在一定程度上降低栓塞后不良反应,接受DEB-TACE治疗的患者比接受cTACE治疗的患者安全性和耐受性略高,术后未见严重并发症,但二者的近远期疗效差异并不明显。李建坤等[28]评价DEB-TACE与手术切除治疗Ⅱb期原发性肝癌患者的疗效差异，收集2015年3月至2017年3月住院的Ⅱb期原发性肝癌患者85例,按照治疗方案,分为手术切除(手术组)治疗41例,DEB-TACE治疗44例。手术组存在术后复发情况,继续TACE治疗;DEB-TACE组首次DEB-TACE治疗后,亦存在继续TACE治疗的情况,将治疗转归详细记录。结果 TACE组2年随访期住院总时间及住院总费用低于手术切除组(P<0.05),且TACE组后续TACE治疗次数少于手术切除组。2组患者术后1、3、6个月血清AFP水平及术后2年生存期差异无统计学意义(P>0.05)。陈冬萍等[29]探讨肝癌患者行DEB-TACE治疗不良反应的护理方法，选取行DEB-TACE的原发性肝癌患者172例,观察记录不良反应,并及时进行预防护理.结果患者术后发生肝区疼痛137例,发热51例,便秘74例,恶心呕吐114例,溶瘤综合征2例，1例溶瘤综合征经治疗无效死亡,其余171例经处理均顺利恢复出院。谢璇丞等[30]探讨CalliSpheres DEB-TACE治疗中晚期肝癌的安全性及有效性，回顾性分析采取DEB-TACE及cTACE治疗的79例中晚期肝癌患者临床资料,比较2组患者术后1个月肿瘤缓解率,术后不良反应及肝功能指标变化，术后1个月DEB-TACE组肿瘤缓解率高于cTACE组(P<0.05)，术后3 d,cTACE组ALT和AST较DEB-TACE组明显升高;术后5 d,DEB-TACE组ALT较cTACE组明显下降;术后1个月,2组患者各项肝功能指标均恢复正常,DEB-TACE组间接胆红素(IBIL)及白蛋白(ALB)较cTACE组低,差异均有统计学意义(P<0.05)，DEB-TACE组患者呕吐反应较cTACE组发生率低,程度更轻(P<0.05)。段彬等[31]探讨Callispheres可载药栓塞微球联合多西紫杉醇经导管TACE对原发性肝癌患者碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)与微血管密度(MVD)的影响。将2013年6月至2017年10月收治的原发性肝癌患者84例作为研究对象,随机将其均分成观察组与对照组。对照组行多西紫杉醇碘油混悬剂TACE治疗,观察组在对照组基础上联合Callispheres可载药栓塞微球治疗。对比2组患者近期疗效、肝功能指标变化情况、不良反应发生情况及bFGF、VEGF、MVD表达情况。发现观察组有效率、疾病控制率均较对照组高(P<0.05);观察组患者发热、腹痛、恶心、呕吐等不良反应发生率均略较对照组低,但组间比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后1个月对照组VEGF与MVD数值与治疗前无明显变化(P>0.05),2组bFGF水平均低于治疗前(P<0.05),且组间比较bFGF、VEGF和MVD数值差异有统计学意义(P<0.05)。常江等[32]对比DEB-TACE与TACE治疗中晚期肝细胞癌(HCC)的效果及安全性。回顾性分析86例中晚期HCC,其中41例接受DEB-TACE治疗(DEB-TACE组),45例接受常规TACE治疗(cTACE组);对比2组疗效,不良反应及预后。发现DEB-TACE组客观缓解率(ORR)63.41%(26/41)，疾病控制率(DCR)70.73%(29/41)，cTACE 组ORR 40.00%(18/45)，DCR 48.89%(22/45)；DEB-TACE组ORR(χ2=4.707，P=0.030)及 DCR(χ2=4.241,P=0.039)均高于cTACE 组。术后1周2组血清丙氨酸氨基转移酶(GPT),天冬氨酸氨基转移酶(GOT)及总胆红素(TBIL)水平均较术前升高(P<0.001),术后1个月与术前差异均无统计学意义(P>0.05)，DEB-TACE组患者中位无进展生存期(PFS)为8个月[95%CI(7,9)],cTACE组为6个月[95%CI(5,7)],2组累积无进展生存率差异有统计学意义(χ2=11.460,P=0.001)],DEB-TACE组中位总生存期(OS)为19个月[95%CI(15,23)],cTACE组为17个月[95%CI(10,24)],2组累积总生存率差异无统计学意义(χ2=3.810,P=0.051)。徐鹏程等[33]观察DEB-TACE联合微波消融治疗大肝癌的临床疗效。选取2016年10月至2017年6月于徐州医科大学附属医院就诊的原发性大肝癌患者58例作为研究对象,按治疗方法的不同分为2组,其中采用DEB-TACE联合微波消融治疗的32例为DEB-TACE组,经肝动脉化疗栓塞联合微波消融治疗的26例为cTACE组,分别记录2组患者治疗前、治疗后2周、4周和8周时血清甲胎蛋白(AFP)、ALB、总胆红素(TBIL)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平变化,治疗8周后对2组患者的疗效进行评价,比较2组患者的并发症以及术后1年、2年的生存情况。发现DEB-TACE组治疗后总有效率为84.38%,明显高于cTACE组的61.54%,差异有统计学意义(χ2=3.902,P=0.048);2组患者治疗前血清AFP、ALT、AST、TBIL及ALB比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2周,2组患者血清AFP、ALB与治疗前相比均明显降低,而血清ALT、AST及TBIL则明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后4周和8周,2组患者的血清AFP、ALT、AST、TBIL及ALB较治疗后2周明显改善,且DEB-TACE组血清AFP明显低于cTACE组,肝功能明显优于cTACE组,差异有统计学意义(P<0.05);2组患者术后1年生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05),但DEB-TACE组术后2年生存率明显高于cTACE组,差异有统计学意义(P<0.05);2组患者治疗后均出现发热、呕吐、腹痛和腹胀等常见的不良反应,其中DEB-TACE组腹痛和腹胀发生率低于cTACE组,差异有统计学意义(P<0.05)。

5 展望

载药微球作为新型的栓塞材料因其可装载化疗药物并在肿瘤局部缓释的特点，对于肿瘤的控制效果较常规栓塞剂存在优势[34-36]。载药微球是一种新型加载化疗药物的栓塞剂，跟传统栓塞剂、碘化油和化疗药的简单混合截然不同[37-40]。其对肝癌以及肝转移癌的治疗效果较好[41-43]。缺点主要是由于载药微球的大小过大，其直径150～350 μm，其大小则明显大于常规使用的碘化油，25～50 μm，易造成被栓塞的动脉血管级别相对较高，从而引发部分非肿瘤血管也被栓塞，即正常组织的血液供应也受到阻断，损伤正常组织，细胞的功能，从而引发栓塞后综合征[44-46]。考虑HCC患者发病隐匿，特别是国内HCC患者中大肝癌及巨快型肝癌所占的比例较多且同时存在肝炎病毒感染、肝硬化背景、静脉癌栓及肝外转移[47]。载药微球能对肝脏内肿瘤进行有效控制，但肝内肿瘤控制只是延长患者生存期治疗的一部分，对于存在静脉癌栓及肝脏以外的转移患者，单一的治疗手段包括外科手术、介入治疗(TACE治疗、射频治疗)、靶向及免疫药物治疗对患者的预后改善有限[48]。个性化、多手段联合是改善HCC患者预后的治疗方向，国内外学者已经在尝试并取得了一定的成果[49-52]。但哪一种联合方案对于HCC患者更能获益需要进一步前瞻性、长期研究。