肾移植术后他克莫司神经毒性与CYP3A5 基因多态性的相关性研究

杨栋丽，董塬，邵笑笑（山西省第二人民医院肾移植一区，山西 太原 030001）

我国器官移植的最初尝试和研究是从肾移植开始的，从20 世纪70 年代中期开始，肾移植作为治疗尿毒症的有效方法在我国开始推广［1］。随着免疫抑制药物的不断完善，肾存活率约为80%。一些新的免疫抑制药物，如MMF, 抗CD25 单抗等相继开始临床应用，移植肾长期存活率逐年提高。在这个阶段，1、3、5 年肾存活率分别约为90%、80%、70%［2］。尽管肾移植术后患者的生存率、生活质量都逐渐改善，但是各种并发症，尤其是他克莫司常规应用后，他克莫司的神经毒性反应成为越来越多的移植中心关注的焦点。目前他克莫司的神经毒性反应最常见的包括震颤、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常（例如白内障、弱视）［3］。

1 资料与方法

1.1 临床资料：2017 年至 2020 年间在本院进行同种异体肾移植手术的患者共116 例，术前按照CYP3A5*1/*1 基 因 型、CYP3A5*1/*3 基 因 型、CYP3A5*3/*3 基因型把患者分为3 组，术后均应用他克莫司+吗替麦考酚酯 +甲泼尼龙三联免疫抑制剂。入选标准：既往无精神及神经系统疾病病史，无服用镇静及镇痛等可能会干扰神经毒性症状药物的病史。排除标准：① 术后因出现急性排斥等需调整免疫抑制方案的情况。② 术后出现神经系统器质性病变，包括脑出血、脑梗死、中枢神经系统感染等情况。

1.2 免疫抑制方案：均采用他克莫司＋ 吗替麦考酚酯（MMF）＋ 激素。术前1 d 给予口服他克莫司0.1 mg/（kg·d），吗替麦考酚酯0.75 g/（2 次/d），甲泼尼龙64 mg/d，术中及术后500 mg/d，术后第 4 天开始口服甲泼尼龙，32 mg 起始，逐日减量4 mg ，至 8 mg/d 维持 ，根据他克莫司和吗替麦考酚酯的血药浓度及时调整用量，术后2 周内血他克莫司浓度谷值维持在10 ～15 μg/L。

1.3 他克莫司神经毒性反应入选标准：他克莫司可引起广泛的神经毒性，常见的神经毒性包括震颤，感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。通过记录发生在术后7 d、14 d、21 d、30 d、60 d、90 d、180 d、360 d 的他克莫司谷值浓度，计算每例患者的平均他克莫司谷值浓度。详见表1。同时观察患者相对的肝功能、肾功能、电解质，以及精神、神经系统表现，如出现急性排斥、严重肝肾功能障碍，严重电解质失衡等可能影响中枢神经系统并发症的情况，或出现术后神经系统器质性病变，包括脑出血、脑梗死、中枢神经系统感染等情况时，将患者移除出观察组。

表1 受者术后平均他克莫司浓度（ng/ml）

2 结 果

考虑到患者的应激及手术本身带来的影响，从术后7 d 开始统计神经毒性反应的发生情况，共44 例患者术后2 周时出现神经系统毒性反应。其中肢体震颤和兴奋失眠发生率最高，且二者各自的他克莫司血药浓度平均值均明显高于未发生神经毒性反应的患者（P ＜0.05）。通过调整免疫抑制剂方案，减少他克莫司用量并降低药物浓度，12 周后出现他克莫司神经毒性反应的患者好转或消失有34 例，但仍有10 例患者神经毒性症状持续无缓解。其中1 例症状严重患者自觉有幻视及幻听症状，通过追问患者家族史后了解到该患者有家族性精神疾病病史，由精神科给予对症治疗后该患者症状好转。2 例患者出现不同程度的听力下降，降低他克莫司药物浓度后患者症状均有所缓解。116 例肾移植患者中，CYP3A5*1/*1 基因型16 例（13.8%），CYP3A5*1/*3 基因型58 例（50%），CYP3A5*3/*3 基因型42 例（36.2%）。肾移植术后使用他克莫司的患者出现神经毒性反应的发生率达38%， 其中CYP3A5*1/*1 基因型4 例 （3.45%），CYP3A5*1/*3 基因型15 例（13.00%），CYP3A5*3/*3基因型25 例（21.55%）。CYP3A5*3/*3 基因型肾移植患者术后1 周、2 周的他克莫司血药浓度低于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型患者，但2 周后及长期的血药浓度则高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型的患者，发生神经毒性反应的概率也更高。详见表2。他克莫司血药浓度的高低是引起肾移植术后早期神经系统并发症的重要影响因素。CYP3A5*3/*3 基因型的患者为慢代谢型，较另外2 个基因型服用相同剂量他克莫司2 周后的血药浓度更高，发生神经毒性反应的概率也更高。术后90 d 经调整药物浓度后，3 种基因型患者的震颤反应好转概率无显著差异。

表2 不同基因型患者术后神经毒性反应发生率

3 讨 论

他克莫司作用强，不良反应少，逐渐成为移植术后抗排斥反应的一线药物［4］。他克莫司血药浓度高低是引起肾移植术后早期神经系统并发症的重要因素。CYP3A 是CYP450 超家族中表达最为丰富的酶，在肝脏中占整个CYP 酶系的30%，肠道中占70%，参与40% ～ 60%临床常用药物的代谢［5-6］，不同化学药物基因型的患者术后同一时间他克莫司血药浓度不同，他克莫司的神经毒性反应大多发生于术后2 周时，以肢体震颤和兴奋失眠的发生率最高，出现神经系统并发症后在调整他克莫司药物浓度的同时，给予镇静药物的使用，可明显缓解症状。CYP3A5*3/*3 基因型肾移植患者术后2 周内的他克莫司血药浓度低于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型的患者，但2 周后及长期的血药浓度则高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型的患者，发生神经毒性反应的概率也更高［7-8］。CYP3A5*3/*3 基因型肾移植患者为慢代谢型，早期血药浓度升高较慢，如果为达到目标浓度给予更高剂量药物，更容易出现2 周后血药浓度蓄积，导致血药浓度更高，发生更严重的神经毒性反应。术后3 个月后通过降低患者他克莫司血药浓度使患者神经系统症状好转无显著差异。检测患者CYP3A5 基因多态性有助于肾移植术后他克莫司的个性化治疗［9-10］。即使肾移植术后2 周内CYP3A5*3/*3 基因型肾移植患者他克莫司药物浓度略低也不必急于调高药物浓度，以防止2 周后出现他克莫司神经毒性反应。