肺泡一氧化氮在咳嗽变异性哮喘诊治中的意义*

刘鸿宇，卢明海，周峻林

(上海市东方医院吉安医院呼吸内科，江西 吉安 343000)

咳嗽变异性哮喘(CVA)是顽固性慢性咳嗽最为常见的原因之一。随着人们生活水平的逐渐提升、环境污染的加重，慢性咳嗽症状患者不断升高。因CVA患者缺乏典型哮喘的喘鸣、气短及胸闷等临床表现，且其发病率、发病年龄不定性等特点，容易漏诊或误诊，进而延误治疗时机[1]。因此早期诊断、治疗及预防并发症具有重要作用。目前临床主要以支气管舒张试验或激发试验作为辅助诊断项目，但支气管激发试验不能直接反映气道炎症水平，且可能诱发气道痉挛；支气管舒张试验对CVA等特殊哮喘的评估敏感性欠佳，故其在临床上使用受到一定限制[2]。肺功能测定在支气管哮喘的临床诊断中也经常被应用，但其并不能反映气道的炎症水平。

一氧化氮作为一种小分子气体，脂溶性高、无色，为呼出气中的一种标志物，可以反映气道氧化应激变化及炎症状况。研究表明，呼出气一氧化氮(FeNO)与气道炎症、气道高反应性显著相关，是重要气道炎性反应的标志物，能够反映气道炎症水平[3]，因其检测技术简便、快捷、操作简单、可重复性等优点[4-5]，故临床医务工作者逐渐将FeNO测定用在早期诊断 CVA 及临床治疗效果评估上。

CaNO已被大家公认为一种气道炎症分子标志物，其参与肺部病理生理过程，人体内的一氧化氮产生有赖于一氧化氮合酶，部分一氧化氮合酶可参与人体生理状态下NO的调节，当肺泡存在炎性病变时，肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞受到各种炎性因子刺激，一氧化氮合酶表达增强，一氧化氮含量增高，导致肺内一氧化氮含量增加[6-7]，CaNO检测可作为哮喘发展趋势与炎症位置的非侵入性指标。

基于此，本研究选取本院呼吸内科门诊CVA患者为对象，统计CVA患者治疗前后CaNO变化，分析CaNO在CVA诊治中的价值及意义，将CaNO推广用于CVA患者的诊治，便于CVA患者诊治及随访，避免延误患者的治疗时机，减少患者医疗支出。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2020年6月至2022年6月呼吸内科门诊CVA患者80例为研究对象，其中男44例，女36例。纳入标准：所有患者均依据2019年《全球哮喘防治倡议哮喘指南》及2015版中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》标准,且新型冠状病毒核酸检测结果为阴性。在测试前应排除饮食、饮酒、吸烟、运动、药物等影响因素。诊断标准：首次筛检以临床症状和FeNO测定水平为依据，即CVA的FeNO诊断最佳阈值为35 ppb，当慢性咳嗽患者FeNO>35 ppb时，可初步判断为CVA；而FeNO≤35 ppb时，则初步判断为非CVA[5]，均行2次检测，同时记录CaNO值(正常参考值为 0.1～4.0 ppb)[8]。

1.2方法 所有患者在排除其他病因诊断为CVA后，均给予吸入性糖皮质激素(ICS)治疗4周，对所有患者密切随访复诊，观察治疗效果，并做好治疗前后咳嗽症状评分、肺功能、FeNO及CaNO资料收集及数据统计。所有检查均由上海市东方医院吉安医院呼吸内科肺功能室专员严格按要求进行，保证检查的准确性与严谨性。

1.2.1FeNO、CaNO的检测 受试者取坐位，平静呼吸。操作者向患者讲解呼气要求，注意各接口紧密相连，防止漏气。在静息状态下，患者手持吸气过滤器，口含紧滤嘴，口部吸气2～3 s，立即以50 mL/s±10%恒定流速缓慢呼气。当呼气流速低于或超过50 mL/s±10%时，引导受试者调整呼气力度。如呼气期间出现漏气、换气、憋气或喷出口水等情况，应立即终止测试，待患者恢复静息状态后，重复上述检查步骤。完成检测后仪器自动分析、生成测试报告，记录相关检测数据。

1.2.2支气管舒张试验检测 使用Care Fusion Gemary 234 GmbH leibnizstrasse 7 D-97204 Hoechberg 型肺功能测试仪(德国Care Fusion公司)，所有患者均在测定第1秒用力呼气容积(FEV1)后吸入沙丁胺醇400 μg，15 min后重复测定FEV1，以吸药后 FEV1改善12%且绝对值提高大于200 mL为支气管舒张试验阳性。

1.2.3肺功能检测 因肺功能检测时可瞬间降低FeNO值，故将FeNO及CaNO检测安排在肺功能检测前，避免相关因素影响数据结果。

2 结 果

通过对比80例CAV患者吸入ICS前、后数据发现，患者在吸入ICS治疗4周后日间、夜间咳嗽症状评分均明显改善，FeNO、CaNO值均降至正常范围内。经过配对t检验结果显示，治疗前后日间、夜间咳嗽症状评分及FeNO、CaNO值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1、2。

表1 患者治疗前后咳嗽症状评分比较分，n=80)

表2 患者治疗前后FeNO、CaNO值比较

3 讨 论

CVA在我国是慢性咳嗽的原因之一，其临床发病率较高，病程较长，反复发作，误诊或治疗不当会严重影响患者身体健康[9]。世界各国普遍认同，CVA的病理生理过程与典型哮喘并无本质区别，一部分CVA可进展为典型哮喘。

2015版中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》将FeNO加入按慢性咳嗽病因分类的诊疗路径，作为CVA的辅助检查。FeNO阳性可提示CVA，采用ICS治疗；FeNO阴性则进一步进行舒张或激发试验确定病因。同时欧美最新颁布的指南[10-12]推荐FeNO作为诊治CVA的首选检查，阳性纳入，采用ICS治疗；阴性则进一步进行舒张或激发试验确定病因。

目前尚无公认的FeNO评估CVA的切点，因为FeNO的切点受到多因素的影响，如合并鼻炎患者的切点显著升高，韩国指南和欧美综述报道的FeNO评估CVA的切点在30～40 ppb[13-14]，均在2011年美国胸科协会(ATS)指南推荐的25～50 ppb范围内，因此临床实践大都采用25 ppb作为切点。2020年日本FeNO指南[15]推荐FeNO单独用于哮喘诊断，切点为35 ppb。

CaNO作为一种公认的气道炎症分子标志物，在气道炎症性疾病的诊疗中常被使用。早在1991年有学者认为内源性一氧化氮参与肺部病理生理过程，与气道炎症相关。正常生理状态下，呼气中可产生少量的一氧化氮，当肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞、气道上皮细胞等受到各种炎性因子的刺激时，一氧化氮合酶表达增强，一氧化氮含量增高。

根据2017年欧洲呼吸学会《肺疾病呼气标志物技术标准》[16]，肺泡一氧化氮或CaNO可经变流速呼气一氧化氮测定值计算获得。根据2017年一项欧洲多国多中心的研究结果，欧洲人的CaNO正常参考值为 0.1～4.0 ppb(中国人CaNO正常值略高，可达到5 ppb)[9]。CaNO包括肺泡及周边气道(小气道)产生及非气道产生扩散至肺泡的NO。CaNO高于正常值(如5 ppb)，通常与小气道或全身炎症有关。哮喘大都涉及大气道炎症，可通过低流速呼气测定的FeNO50辅助诊断，指导评估常规性ICS使用；但也涉及小气道与全身炎症，特别是难治性与重症哮喘，需要小气道炎症指标CaNO辅助诊断，指导评估小颗粒ICS或全身性激素的使用。

2019年欧洲的一篇临床综述认为，变流速呼气测定的CaNO主要表征是小气道炎症，但也与全身炎症、小气道肺通气与弥散功能、血嗜酸性粒细胞相关[17]。同时2020年8月的一篇欧洲综述指出，CaNO是小气道肺泡炎症的生物标志物，与肺弥散、肺纤维化等小气道病变参数呈负相关，因此认为，CaNO>5 ppb时提示小气道肺泡炎症[18]。

虽CaNO受干扰因素较多，其与肺泡炎症活动程度、肺弥散功能与肺纤维化程度相关，对肺泡炎、矽肺与石棉肺等尘肺、特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、闭塞型毛细支气管炎、系统性硬化症相关间质性肺病等升高，对嗜酸性肺炎显著升高，与小气道的肺通气及弥散功能指标相关，在本研究病例筛选时已相对排除有关影响因素及疾病情况，结果提示CVA患者在治疗前CaNO值均高于正常参考范围，有效规律吸入ICS后，在咳嗽评分、FeNO均明显改善的情况下，CaNO值降至参考值范围内，且差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，CaNO作为小气道肺泡炎症的生物标志物，CVA患者中高CaNO值，提示存在小气道肺泡炎症，经过有效规律吸入ICS后CaNO值均明显下降，因此认为，CaNO在CVA诊治过程中反映出小气道及肺泡炎症情况，CaNO在一定程度上体现CVA治疗效果，在CVA诊治过程中有一定参考价值。