药械组合产品监管科学研究相关工作的概述

【作 者】田佳鑫，王永清

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

近年来，药械组合产品的注册申报数量和种类日益增多，产品技术难度不断上升，创新型组合产品不断涌现。为科学监管该类产品，2019年4月，国家药品监督管理局（简称“国家局”）将“药械组合产品技术评价研究”纳入第一批监管科学行动计划重点项目。

该项目组由国家局医疗器械注册管理司、药品注册管理司牵头，医疗器械技术审评中心（简称“器审中心”）和中国食品药品检定研究院医疗器械标准管理中心（简称“标管中心”）具体实施，药品审评中心（简称“药审中心”）、清华大学、中国药品监督管理研究会、四川大学医疗器械监管科学研究院、山东大学、中国生物材料学会共同参与，针对药械组合产品的多学科跨部门的特点，采取多部门多单位协作的方式，研究在审评审批制度改革和创新型组合产品涌现的背景下，如何建立药械组合产品科学管理模式，逐步解决制约行业发展的瓶颈问题。

项目组在药械组合产品技术评价研究监管科学工作方案中将工作内容分解为多个分任务，分阶段完成，制订了各项分任务的计划目标和完成指标要求，项目历时两年，总体进展顺利，各项任务分别落实完成，现结合任务开展和完成情况，介绍项目组为优化药械组合产品监管工作而开展的研究工作和研究成果，以期促进药械组合产品相关产业的发展和创新。

1 调研药械组合产品监管模式，为国家局科学决策提供参考

项目组根据任务分工，通过多项专题调研，分别完成《药械组合产品联合审评模式调研报告及建议》《药械组合产品申报各环节存在的问题及建议》《国际药械组合产品监管模式与我国的差异以及借鉴研究报告》《我国市场上药械组合产品的现状、存在问题及建议研究报告》《国际药械组合产品属性界定工作流程和判定基本原则调研》等5份调研报告（见表1），调研了申请人反映的药械组合产品属性界定尚未公布基本判定原则，联审时限长、进度查询难、联审中向协作单位咨询的路径不通畅、缺乏相关技术评价文件指导等问题，针对如何优化药械组合产品属性界定、技术审评和联合审评等环节的工作，研究解决制约药械组合产品上市的痛点问题，为国家局制定药械组合相关政策的科学决策提供参考建议，并在本项目的其他分任务中以调研到的问题为目标导向，研究对应的解决方案。

表1 调研报告的牵头单位和主要调研内容Tab.1 The lead units and main research content of the research reports

2 优化药械组合产品的监管要求

为适应行业发展的需要和法律法规变化，国家局医疗器械注册管理司在药械组合产品监管科学项目的研究基础上，于2020年9月牵头开展了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）[1]的修订工作。

在文件修订的过程中，国家局结合药械组合产品属性界定、受理要求、技术审评等工作中发现的问题以及前期调研收集到的申请人反馈意见，借鉴国际经验，深入讨论了药械组合产品的定义及范围、上市证明文件有关要求、审评中心联审协调工作机制等内容，形成了修订草案公开征求意见稿，于2021年1月向社会公开征求意见[2]。征求意见稿共计收到43家单位的95条反馈意见，国家局进行了逐条研究和讨论，进一步修订完善，于2021年7月正式发布新版《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2021年第52号）[3]和解读[4]。

2021年第52号通告调整了2009年第16号通告关于药械组合产品中所含药品的上市证明要求，整合并修订了《国家药监局关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》（2019年第28号）[5]关于药械组合产品属性界定相关内容，明确了药械组合产品联审时两家审评中心应当协同开展联审产品的沟通、咨询等工作，进一步优化了药械组合产品的监管要求。

3 优化药械组合产品的属性界定工作

标管中心牵头开展系列措施，以优化药械组合产品的属性界定工作。标管中心自2019年6月启用了“药械组合产品属性界定信息系统”，实现了属性界定的全程电子化申报和办理，方便申请人办理；结合界定工作中形成的技术共识、典型产品等，研究起草了药械组合产品属性界定相关指导原则，并公开征求意见[6]，以更好地指导申请人和监管部门明确药械组合产品的属性；基于目前药械组合产品属性界定申请受理和办理情况，结合工作需求，探索建立了标管中心、药审中心和器审中心的“药械组合产品属性界定工作函询联络机制”；制定了《标管中心药械组合属性界定工作流程》《标管中心药械组合产品属性界定咨询专家管理规定》等内部相关规范性文件，明确了药械组合产品属性界定工作各环节的工作细则。

通过上述工作，国家局进一步明确了药械组合产品属性界定的基本判定原则，规范了属性界定工作流程，确保了工作的规范化、制度化，提高了工作效率和质量。

4 优化药械组合产品的联审工作

器审中心自2020年9月启动《医疗器械技术审评中心药械组合产品联合审评操作规范》的起草工作，经多轮讨论、会商、征求意见和审议，完成正式稿，于2021年12月印发实施。

该规范是在《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》《药械组合产品联合审评工作程序》的基础上研究制定的，进一步细化了药械组合产品联合审评的内部工作流程，明确了作为牵头单位发起联审的流程、作为协作单位接收联审的流程、联审各环节职责和时限要求等内容，将联审工作纳入器审中心审评质量体系管理。

为解决申请人无法追踪联审产品在协作单位的审评人员、产品进度，向协作单位申请沟通咨询困难等问题，器审中心与药审中心协商建立了联审反馈机制。该规范中明确，牵头单位在联审项目转送协作单位后，可及时收到协作单位反馈的联审人、联审协调人、项目编号等信息。根据反馈信息，申请人可通过协作单位的申请人之窗查询联审项目在协作单位的审评进度，对于协作单位提出的联审项目补正意见，申请人可根据反馈表中提示的方式向协作单位申请沟通、咨询等。联审反馈机制的建立，进一步落实了2021年第52号通告中对两家审评中心协同开展沟通咨询等工作的要求。

此外，对于已进入牵头单位创新、优先、应急等特殊注册程序或急需、罕见病等优先注册情形的联审项目，牵头单位可在联审时予以注明，协作单位给予配合和支持。

该规范的实施，将有助于加强两家审评中心在药械组合产品联合审评中的工作协同性，建立更有效的联审机制，提高联合审评工作的效率；也将有助于解决申请人在联审项目沟通咨询上的困难，提高联审工作的公开透明性。

5 制定药械组合产品注册相关指导原则

项目组组织各参与单位合作，研究起草药械组合产品注册相关指导原则。器审中心、药审中心总结了既往该类产品技术审评经验，并参考了国际药械组合产品相关指导原则、我国药品相关指导原则、ICH相关药品指导原则，合作编写完成《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》；药物及其含量、体外释放行为是药械组合产品在临床使用中药物能否发挥预期作用的重要影响因素，需对上述问题开展研究，且相关研究结果可为后续开展生物学评价、动物试验研究和临床评价等提供重要信息，器审中心、药审中心、山东省医疗器械和药品包装检验研究院结合该类产品检验和审评经验，合作编写完成《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。两项指导原则明确了该类产品的申报资料要求、技术审评关注点等内容，已于2022年1月17日由国家局正式发布[7]，有助于指导申请人研发和评价药械组合产品，提高产品申报资料质量。

6 结语

随着科技的发展，药械组合产品评价的技术难度和复杂性不断上升，给监管带来了挑战和机遇，药械组合产品技术评价研究监管科学的研究成果，将有利于药械组合产品未来的创新发展。针对药械组合产品各环节疑难问题，通过监管科学研究合作，国家局建立了监管机构和技术审评、属性界定职能部门等技术支撑部门联合、两家审评中心联合、审评中心与检验机构及高校/研究院所等单位联合，研究制定相关文件、指导原则的合作模式和长效工作机制，将在后续工作中逐步完善药械组合产品监管框架和技术评价体系建设，促进相关产业的发展。

致谢

药械组合产品技术评价项目得到国家药品监督管理局药品监管科学行动计划的支持，感谢项目各参与单位、成员及行业对本研究的积极参与和大力支持。