姜黄素抗新型冠状病毒肺炎潜在机制的研究进展※

尤梅桂 兰兴鹏

新型冠状病毒肺炎的病原体是严重急性呼吸综合征冠状病毒2 型（SARS-CoV-2）。SARS-CoV-2 传播迅速，致死率高，迫切需要寻找安全、有效的治疗药物。天然化合物中的生物活性成分在近二十年来的病毒防控事件中发挥了一定的作用，这为COVID-19的预防和治疗提供了思路。姜黄素是姜黄的主要活性成分，具有降血脂、抗凝、抗氧化、利胆以及抗癌等作用［1］。且姜黄素还能够提高机体免疫力，在对抗COVID-19中发挥重要作用，研究［2］表明，姜黄素可以有效地发挥抗病毒作用。计算机模拟实验表明，姜黄素与SARS-CoV-2 之间存在相互作用。本文概述了姜黄素抗SARS-CoV-2感染的潜在作用靶标，以期为姜黄素的临床前和临床研究提供帮助。

1 姜黄素与冠状病毒

姜黄素对猪瘟病毒、马立克病毒、人巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒以及呼吸道流感病毒等均有作用［3-6］。实验［7］证明，姜黄素会阻碍SARS 冠状病毒的复制。SARS-CoV-2 与SARS 冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒的基因组高度相似（>80%）［8］，这提示姜黄素可能对COVID-19 也是有效的。计算机模拟实验建立姜黄素预防和治疗COVID-19 的病理生理学数据［9］，将为姜黄素在COVID-19 的应用提供有用依据。

2 姜黄素抑制SARS-CoV-2进入细胞

SARS-CoV-2通过刺突蛋白（S蛋白）与人体细胞表面的ACE2 蛋白结合进入细胞［10］。姜黄素可阻断SARS-CoV-2 S1 亚 基 与ACE2 的 结 合［11］。SARSCoV-2 进入细胞还需要CatB/L 和TMPRSS2 两种蛋白酶参与，研究表明姜黄素可减少TMPRSS-2 的表达［12］。液泡ATP 酶（V-ATPase）会促使H+释放，内环境酸化会触发SARS-CoV-2的CatB/L蛋白酶激活，导致病毒RNA释放并促进病毒复制。姜黄素可抑制VATPase 的表达［13］。CatB/L 还会引发病毒颗粒从胞内释放到胞浆中。研究表明，姜黄素也能直接调节CatB/L 的表达［14］。SRAS-CoV-2 病毒还通过basigin新途径进入细胞。姜黄素能与basigin产生作用，从而抑制病毒的入侵。冠状病毒进入细胞的另外一种受体是氨肽酶N/CD13。通过抗体竞争测定法和表面等离子共振分析，表明姜黄素在体内外能不可逆地与氨肽酶N/CD13 结合在一起，阻止SARS-CoV-2 进入细胞［15］。综上，可以看出姜黄素通过各种途径可抑制SARS-CoV-2进入宿主细胞。

3 姜黄素抑制SARS-CoV-2复制

RNA 依赖性RNA 聚合酶（RdRp）和主要蛋白酶（MPro；也称为3c样蛋白酶）是SARS-CoV-2复制的关键酶［16］。姜黄素被证明可以抑制宿主细胞释放病毒颗粒。且姜黄素还能与SARS-CoV-2 RdRp 和MPro结合防止病毒复制［17］。

4 姜黄素调节ACE相关通路

ACE 是血管紧张素II（Ang Ⅱ）生成的关键酶，表达于细胞表面［18］。ACE2的水平减少会导致Ang Ⅱ的积累，Ang Ⅱ的升高与COVID-19 引起的急性肺损伤有关。Ang Ⅱ水平升高刺激血管紧张素AT1 受体引起血管收缩、炎症反应、纤维化和氧化应激反应，导致急性呼吸道窘迫综合征（ARDS）[19］。已有报道显示，姜黄素可以促进ACE2表达,使Ang Ⅱ失活，从而阻止Ang Ⅱ引起的一系列细胞信号转导及病理损伤［20］。研究表明，姜黄素通过调节肾素-血管紧张素系统（包括ACE1、ACE2、Ang Ⅱ和血管紧张素AT1/ AT2 受体），可以改善高血压和炎症反应，从而防止COVID-19患者的细胞以及组织发生损伤。见图1。

图1 姜黄素调节ACE相关通路

5 姜黄素调节细胞信号通路

Ang Ⅱ刺激血管紧张素AT1 受体激活相应的信号通路是SARS-CoV-2感染引发病理后果的基础［21］。血管紧张素AT1 受体通过G 蛋白偶联，激活NADPH氧化酶，进而激活NF-κB。NF-κB 的活化及其核易位引起炎症介质的表达。已证实姜黄素可以抑制NF-κB 信号传导，减轻流感病毒引起的肺部炎症［22］。血管紧张素AT1 受体信号转导也会激活RhoA/ Rho激酶并诱导单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），促进炎症的发生［23］。而姜黄素对MCP-1也有抑制作用［24］。

血管紧张素AT1 受体与Ang Ⅱ的结合也触发了整合素和金属蛋白酶17（ADAM17）的激活，ADAM17可激活EGFR 及其通路，引起sIL-6R 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放。姜黄素被证明可以通过miR145抑制ADAM17 的活性，从而抑制EGFR 介导的信号传导改善COVID-19［25］。

Georgepm等［26］报道了mTOR在COVID-19的潜在作用，并主张其抑制剂可以用于治疗COVID-19。姜黄素被认为是mTOR抑制剂，且已证实姜黄素介导的mTOR抑制作用可以改善SARS-CoV-2感染的老年患者的预后［27］。

6 姜黄素抑制细胞因子风暴

SARS-CoV-2 被机体免疫细胞上的受体识别后，通过一系列信号转导，释放大量细胞因子，从而激活更多的免疫细胞来参与病毒的清除，以至于越来越多的免疫细胞和细胞因子聚集引发细胞因子风暴。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统不一定能杀死病毒，但是肯定会杀死大量正常肺细胞，严重破坏肺的换气功能，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡［28］。

Liu Z 等［29］阐明了姜黄素抑制细胞因子风暴的能力及其潜力，为治疗包括冠状病毒在内的病毒性疾病提供依据。总之，姜黄素可以防止细胞因子风暴的发生，对SARS-CoV-2感染患者具有巨大贡献。

7 姜黄素改善细胞损伤

SARS-CoV-2感染II型肺泡（AT Ⅱ）导致肺泡ATⅡ细胞的死亡和供血不足，使再生气体交换障碍。大量细胞死亡和炎症导致弥漫性肺泡损伤。反复感染、细胞死亡和进行性的组织损伤促进ARDS 的发展。姜黄素在炎症性肺损伤模型中证实对肺泡AT Ⅱ细胞具有保护作用［30］。此外，姜黄素还可修复肺泡AT Ⅱ细胞，阻止肺细胞癌变［30］。血氧合酶1（HO-1）在预防血管炎症中起关键作用。Ke 等［32］证明了姜黄素具有调节鼠类系统中的HO-1，保护肺泡茎细胞。

骨髓来源的抑制细胞水平与COVID-19 的严重程度有关［33］。已有报道显示，姜黄素对骨髓抑制的鼠类动物模型具有改善作用。乳酸脱氢酶升高与COVID-19患者器官损伤和免疫抑制有关。姜黄素被证明具有保护器官组织免受乳酸危害的作用［34］。

综上，姜黄素具有改善SARS-CoV-2对靶细胞和组织的损伤作用。

8 安全性和局限性

临床和临床前研究显示姜黄素几乎没有任何明显的毒性作用。Burgos-Mor'on提出，姜黄素副作用包括DNA 损伤，诱导活性氧产生，抑制药物代谢酶［35］。例如姜黄素对谷胱甘肽-S-转移酶和细胞色素P450的影响，当姜黄素与其他药物一起使用会使它们的毒性增加。但是，Kurien 等人［36］进行一系列实验表明，在生理浓度下姜黄素没有直接的DNA 毒性。Dou等［37］证实姜黄素增加了胶原诱导性关节炎大鼠模型的心律变异性。但是，大多数调查报告显示姜黄素没有心脏毒性，甚至研究还表明姜黄素具有心脏保护作用。Kunnumakkara 等［38］通过提高姜黄素生物利用度有助于其在临床上应用推广。

9 小结与展望

姜黄素可以干预SARS-CoV-2进入宿主细胞，控制病毒复制和通过分子级联反应调节COVID-19 的病理生理反应。尽管没有直接的证据（体外和体内实验）证明姜黄素对SARS-CoV-2 有效，但先前的实验证据表明其在呼吸系统疾病（包括流感和其他冠状病毒感染）、炎症性疾病和凝血病均有效，因此，其可以作为治疗COVID-19 的候选药物之一。姜黄素保护和预防器官组织损伤的能力以及改善免疫细胞的功能将为COVID-19 患者的健康带来益处。概括姜黄素抗SARS-CoV-2感染的潜在作用靶标，可为其临床研究提供重要的理论依据。本课题组长期从事姜黄素抗酒精性肝损伤的研究，已发现其肝保护的相关作用机制，并与厦门大学附属第一医院检验科合作建立xMAP 液态芯片多重快速检测新冠病毒(2019-nCoV)和儿童呼吸道感染冠状病毒NL63、-HKU1、-OC43、-229E、HMPV、HBoV 的检测法，因此姜黄素抗新型冠状病毒肺炎潜在机制的研究也将成为本课题组接下来研究的方向。