强直性肌营养不良6 例心脏表现及文献复习

徐玲，王方芳，冯新恒，张媛，唐熠达

强直性肌营养不良是一类罕见的由核苷酸序列不稳定扩增导致的常染色体显性遗传性疾病，其患病率约为12/100 000[1]，多以神经肌肉受累为主，可表现为肌强直、肌无力、肌萎缩，同时也可累及多系统导致退行性变，常见的有心脏、呼吸、内分泌、眼、消化系统等[2]。强直性肌营养不良常因个体临床表现和症状轻重程度的极大差异，给临床诊断造成了困难，但随着肌肉活体组织检查技术的推广及基因检测技术的改进，通过肌电图、病理及基因等辅助检查，诊断率在逐渐提升。但对该类疾病临床表现的认知和标准化的诊断思路依然是临床医生的重要课题[1]。

心脏受累在该疾病中较为常见，以年轻患者为主，多表现为心律失常及传导系统阻滞[3]，也是该类患者猝死的主要原因[4-8]，但鉴于患者多就诊于神经内科，心脏受累易被忽视。本研究回顾了北京大学第三医院2012 年至2019 年诊断6 例强直性肌营养不良患者心脏受累的情况，并结合文献报道如下。

1 资料与方法

研究对象：选取北京大学第三医院自2012 年1月至2019 年1 月收治的6 例强直性肌营养不良患者（依据患者入院时间，分别描述为病例1 至病例6），均符合强直性肌营养不良诊断标准[1,9]。

辅助检查：（1）心电图及24 小时动态心电图；（2）超声心动图；（3）肌酸激酶的检测；（4）肌电图检查；（5）常规染色、免疫组化染色、电镜检查等。

统计学方法：所有数据均采用SPSS 26.0 版本进行分析处理。对所有数据进行描述性分析，鉴于本研究样本量小于50，计量资料采用Shapiro-Wilk 进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,不符合正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示。

2 结果

2.1 6 例强直性肌营养不良患者的主要临床症状

6 例患者中男性1 例，女性5 例，中位年龄50.5（33.8，56.5）岁，中位病程为9.0（5.0，13.5）年。6 例患者均为隐匿性起病，慢性病程。其中3 例有可疑肌病家族史，均无猝死相关病史及家族史。

主要临床症状：6 例患者中，4 例首发症状表现为进行性四肢无力，1 例腰部无力伴行走困难，1 例下肢无力；主要体征表现均有肢体肌力下降，其中远端重于近端者3 例，近端、远端相似者3 例，伴呼吸肌受累者1 例。5 例肌肉萎缩患者中3 例可见典型“斧头面”表现，4 例累及四肢肌肉，3 例累及双侧咬肌、颞肌，1 例累及双侧胸锁乳突肌。其他系统受累方面：4 例出现白内障，4 例出现内分泌系统受累，以糖耐量异常、结节性甲状腺肿、脱发为主要表现；3 例出现消化系统受累，表现为便秘、胆囊结石。

心脏基础疾病：6 例患者中有1 例（病例5）既往有高血压、陈旧性心肌梗死、阵发性心房颤动病史。临床表现方面：6 例患者中有2 例（病例1、病例6）间断性心悸伴头晕。

2.2 辅助检查方面

6 例强直性肌营养不良患者心电图及24 小时动态心电图检测结果（表1）：6 例患者均完成心电图检查，其中2 例存在传导阻滞（病例1：一度房室传导阻滞，左前分支传导阻滞；病例6：室内传导阻滞），平均PR 间期为181.3 ms，校正QT 间期为428.3 ms，其中1 例（病例1）PR 间期延长，2 例（病例4、病例6）校正后QT 间期大于450 ms。5 例患者行24 小时动态心电图，提示1 例（病例4）存在快速性室上性心律失常；1 例（病例6）存在频发室性早搏伴室性早搏二联律、三联律，该例患者因心悸、头晕在院内心电监护显示持续性室性心动过速，给予同步电复律后转复为窦性心律伴频发室性早搏，同时合并室内传导阻滞。

表1 6 例强直性肌营养不良患者心电图及24 小时动态心电图检测结果

6 例强直性肌营养不良患者超声心动图结果（表2）：除病例3 外，其余5 例患者均完成超声心动图检查。（1）心脏结构方面：1 例患者（病例5，既往合并心血管基础疾病）存在左心房、左心室增大，余心脏结构大致正常。（2）心脏功能方面：5 例患者左心室收缩功能均正常，其中3 例（病例1、病例4、病例5）伴舒张功能减退。而病例6 因快速性室性心律失常进一步行心肌核素检查未见明显缺血表现，但左心室近心尖、前侧壁近心尖室壁运动稍减弱。

表2 6 例强直性肌营养不良患者超声心动图检查结果*

肌酸激酶检测：6 例患者中3 例肌酸激酶升高，分别为病例1（485 U/L），病例2（191 U/L），病例6（678 U/L）。

肌电图检查：6 例患者均发现肌源性损害伴强直性放电。

肌肉活检病理检查：1 例患者（病例6）外院结果可见肌纤维萎缩、肥大及显著核内移表现；3 例患者（病例1～3）在我院行肌肉活检，均可见肌纤维萎缩（图1），2 例伴假性肥大，2 例伴核内移。常规染色：还原型辅酶I 四唑氮还原酶（NADH-TR）染色提示2 例患者萎缩纤维以Ⅰ型纤维为主伴Ⅱ型纤维增生，另1 例患者Ⅰ、Ⅱ型纤维呈均匀性分布；过碘酸雪夫（PAS）染色可见1 例患者糖原成分轻度增高。电镜检查：1 例患者（病例1 ）可见核内移表现，少数肌纤维肌浆内可见线粒体轻度增多伴肌质网轻度扩张，偶见肌膜下溶酶体增多；1 例患者（病例2）可见部分肌原纤维解离伴灶状溶解破坏，肌膜下为著，偶见溶酶体增多，偶见核内移；另1 例患者（病例3）见肌纤维内肌质网增多，偶见肌原纤维破坏，肌原纤维间及肌膜下糖原明显增多，可见肌膜下少量溶酶体，间质个别淋巴细胞浸润。免疫组化染色：3 例患者Dys、Dys1、Dys2、Dys3、α-Sarcoglycan、Dysferlin 染色均显示膜蛋白表达正常。

图1 强直性肌营养不良患者肌肉病理表现

基因筛查：6 例患者中有1 例（病例4）行基因筛查，发现强直性肌营养不良蛋白激酶基因突变阳性，诊断为强直性肌营养不良1 型。

2.3 治疗

6 例患者均予改善代谢，营养肌肉等对症支持治疗，症状改善后出院。

3 讨论

2018 年心血管疾病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位，推算心血管疾病现患人数约3.3 亿[10]，因此对心血管疾病的关注和早期防治是我国健康管理的重中之重。神经肌肉疾病累及心脏易被临床忽视，其中强直性肌营养不良患者易合并心脏受累[3]，这可能与继发脂质浸润、间质纤维化、心肌肥厚相关[11-14]，心脏受累可发生在原发疾病的任一阶段，且由于累及神经肌肉导致活动量受限，多无明显呼吸困难、胸闷、心悸等心脏相关主诉，所以定期的心脏筛查对于这类患者不可或缺。

根据受累基因的不同，强直性肌营养不良被分为1 型和2 型。心律失常及传导系统阻滞是该类患者心脏受累的主要表现[2-3,6,12]，以PR 间期及校正后QT 间期延长最多见，提示存在传导系统阻滞和心室复极异常。强直性肌营养不良1 型患者多表现为缓慢性心律失常，2 型则以快速性心律失常为主，但心房颤动多见于1 型患者[15]。上述异常的出现可能与传导系统纤维脂肪浸润、自主神经功能异常、离子通道异常相关[16-19]。

对强直性肌营养不良患者进行有创电生理检查发现弥漫的传导减慢，以H-V 间期延长为突出表现，而且随着随访时间的延长显著提升，提示心脏受累呈进行性发展[4-5]。而体表标准导联心电图正常与否与H-V 间期延长并不明确相关，故即使在体表心电图正常的患者中行有创电生理检查同样有意义[4]。信号平均叠加心电图（signal-averaged ECG，SAECG）是另一有效评价方式，研究发现部分强直性肌营养不良患者伴随新发SA-ECG 异常，且其与H-V间期延长显著相关[5]。

鉴于患者高猝死风险[3-4,6]，加强对强直性肌营养不良患者的心律评估至关重要。既往认为缓慢性心律失常是该类患者心原性猝死的主要原因[11]，但近年研究发现，异位节律也是该类患者发生猝死的独立危险因素[6]，并日益多见，而对存在缓慢性心律失常或单纯H-V 间期延长的患者预防性植入起搏器，亦无法杜绝猝死的发生，提示快速性心律失常也是该类患者猝死的重要原因[4]，但预防性植入心律转复除颤器（ICD）是否使患者明确获益尚无定论。

心脏影像学方面，该类患者超声心动图表现并不特异，结合既往研究[2,12]，与正常人群相比，强直性肌营养不良患者左心室射血分数无明显差异，但左心室质量指数有下降趋势，且左心室致密化不全更常见，这可能与纤维脂肪浸润相关，同时该类患者常表现舒张功能不全，考虑可能源于心肌退行性变及原发疾病导致肌肉松弛能力下降。至于心脏磁共振成像检查，钆延迟现象可以提示该类患者心外膜下纤维化，且该处及邻近心肌的细胞外容积明显扩大[11,13]。故心脏磁共振成像可以敏锐地判断早期纤维化，对疾病的早期诊断提供帮助。

定期全面的心脏筛查可以及早发现心脏结构及功能异常，治疗方面除对症支持外，主要集中于预防猝死，应对每一位患者进行植入心脏起搏器及ICD 的指征评估，近年有研究提示心房内间隔巴赫曼束起搏较右心耳起搏可以显著缩短心房电机械延迟，从而减少室上性心律失常风险[20]。但该类患者行器械治疗明确指征及术式选择仍有待进一步探究。

本研究报道的6 例强直性肌营养不良患者中有4 例合并心脏异常，以心律失常及传导阻滞为主要表现，与既往文献报道相符，其中1 例患者（病例5）存在心脏结构异常及舒张功能减退，回顾该患者病史，肌病病程约10 年，但心脏原发病方面高血压20 余年，长期未规律监测及控制，并分别于10 年前和4 年前出现心肌梗死，结合患者超声心动图表现，不除外上述异常与高血压及陈旧性心肌梗死相关。遗憾的是6 例患者均未行电生理及心脏磁共振成像等检查，限制了对其心脏受累情况的进一步评估及对相关病因的分析。其中1 例患者存在持续性室性心律失常，转复后合并传导系统阻滞，建议患者予ICD 治疗但反复劝说无效。提示应加强对此类患者的健康宣教，除定期评估神经肌肉疾病外，应予紧密的心脏随访，预防猝死的发生。

致谢：感谢北京大学第三医院病理科郑丹枫医师、苏静医师为本研究提供的肌肉病理检查方面的支持

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突