1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成

邱金倬，朱 旭，刘祥洪

(浙江新和成控股有限公司，浙江 新昌 312300)

生物素(Biotin)最早发现时是一种辅酶[1-3]，参与脂肪酸和碳水化合物的代谢，简称辅酶R，又称维生素B7、维生素H。它还与汗腺、神经组织、骨髓、男性性腺、皮肤和毛发等人体组织的代谢相关。常用于营养添加剂、治疗生物素缺乏症患者[4]。1927年成功分离出生物素之后，1936年测定生物素的结构，并于1943年成功进行了合成。1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯是生物素化学合成法的一个关键中间体，最初开发的合成方法，对环保、安全方面的考虑较少[5-7]。近年来，人们深入研究其合成方法后，对生物素的相关中间体制备也做了大量的优化设计，1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成方法有以下几种：

(1)已二酸(衍生物)路线[8-11]

图1 已二酸(衍生物)路线

以已二酸或已二酸衍生物为起始原料，与金属钠、镁、钙等活性金属，三甲基氯硅烷反应制备1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯。缺点：溶剂单耗非常大；大量高危废盐(钠是过量的，废盐中含有少量钠)产生；打钠砂温度(≥100 ℃)比较高，滴加低沸点、易挥发、易分解、强腐蚀的三甲基氯硅烷(bp57.3 ℃)对工业生产而言非常危险，收率低，成本高(防腐设备投资大)等诸多缺点。

(2)环已酮路线

以环已酮为起始原料，与氯气或溴素反应生成2-卤代环已酮，水解生成2-羟基环已酮[12]，有机碱催化下与三甲基氯硅烷反应制备1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯。缺点是合成路线较长，用到氯气，且文献提到收率也不高，有机碱分离难，工业化生产成本相对较高。

图2 环已酮路线

(3)1，2-环氧已烷路线[13]

采用1，2-环氧已烷与二甲亚砜路易斯酸催化制备2-羟基环已酮，摩尔收率约90%，有机碱作用下，与三甲基氯硅烷反应，得到1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯，摩尔收率81%。此法溶剂回收中分离有机碱需要用到大量水，工业化生产将产生大量含有机碱的废水，对环境污染非常严重；没有收率的优势。

图3 1，2-环氧已烷路线

1 合成路线选择

以已二酮为起始原料，与双(三甲基硅)硫酸酯[14-15]在活性金属作用下反应得到产品1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯[16]。

图4 1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成

双(三甲基硅)硫酸酯可以由1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯后续反应脱保护基的副产物六甲基二硅氧烷与浓硫酸制备。

图5 双(三甲基硅)硫酸酯的合成

此法可以将六甲基二硅氧烷进行循环利用，不需额外处理其共沸物。是一种绿色环保的1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯合成方法。还具有工艺原料易得、路线短、收率高、工艺条件温和等优点。

2 实验部分

2.1 主要原料与实验仪器

自制六甲基二硅氧烷(GC 99.0%)；浓硫酸(≥96%)；1，2-环已二酮(GC >97.0%)，国药试剂；甲苯(GC 99.0%)；二甲苯(GC 99.0%)；三甲苯(GC 99.0%)；乙苯(GC 99.0%)；环已烷(GC 99.0%)；正庚烷(GC 99.0%)；金属钠；镁粉；铝粉；锌粉；钙粉；铁粉等。

搅拌器；水浴锅；旋转蒸发仪；低温循环槽；气相色谱仪等。

2.2 实验方案

六甲基二硅氧烷与惰性溶剂共沸除水，与浓硫酸反应，反应精馏除水，得到双(三甲基硅)硫酸酯与惰性溶剂的混合液，直接用于与1，2-环已二酮反应制备1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯。

在惰性溶剂中投入活性金属粉未(略过量)，回流条件下滴加双(三甲基硅)硫酸酯惰性溶剂混合液，稍后滴加1，2-环已二酮惰性溶剂稀释液，控制滴加速度，同时滴加完或1，2-环已二酮稍后滴完。滴完回流反应2 h。降温到室温下过滤除盐，滤渣用惰性溶剂洗涤2次，合并滤液后减压脱溶，精馏得到产品1，2-二(三烷基硅氧基)环已烯。

2.2.1 双(三甲基硅)硫酸酯的合成

在带回流装置的四口瓶中，投入含六甲基二硅氧烷(折纯25.0 g，约0.1539 mol)的甲苯共沸物(约30wt%)，升温 100 ℃回流进行精馏分水，当无水馏出时，滴加浓硫酸15.0 g(浓度98.5%，约0.1506 mol)，继续进行反应精馏分水，回流反应3 h后，当无水馏出时，GC检测反应液，硅醚残留≤0.5%(GC表观含量)，停反应，降温到室温条件下备用，同时计算出双(三甲基硅)硫酸酯浓度约37.59wt%，双(三甲基硅)硫酸酯甲苯溶液经脱溶后得到晶体，熔点47.5～49.2 ℃(文献值m.p 47～50 ℃)，摩尔收率96.88%。

2.2.2 1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成

在带回流装置的四口瓶中，投入钙粉6.2 g(0.1546 mol)，甲苯100 g，滴加双(三甲基硅)硫酸酯甲苯溶液，控制好滴加速度，防止冲料，稍后滴加1，2-环已二酮(折纯17.0 g，0.1516 mol)的甲苯(50 g)混合溶液，滴加完两者后，缓慢加热至100 ℃回流反应2 h，GC检测反应液，当1，2-环已二酮残留≤0.1%(GC表观含量)，停反应。降温到室温条件下，过滤掉固体物(盐份)，每次25g甲苯洗涤两次，合并滤液去减压回收甲苯，釜底液精馏得1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯37.75 g(折纯0.1443 mol)，GC检测含量：98.55%(GC表观含量)，沸点103.8 ℃/10 mmHg(文献值m.p 102～105 ℃/10～12 mmHg)，摩尔收率95.18%。

3 产物分析与讨论

3.1 产物分析

(1)双(三甲基硅)硫酸酯实验样品用甲苯稀释后，用GC检测，检测条件为HP-5毛细管柱(30 m×0.32 mm×0.25 um)，汽化室230 ℃，柱箱220 ℃，检测室250 ℃，检测结果如图6所示；标准品采用TCI试剂，货号B1245，同样的GC检测条件，检测结果如图6所示。

图6 双(三甲基硅)硫酸酯GC图谱

(2)1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯实验样品用GC检测，检测条件为ZB-624毛细管柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)，汽化室250 ℃，柱箱170 ℃，检测室260 ℃，检测结果如图7所示；标准品采用TCI试剂，货号F13205(US)，同样的GC检测条件，检测结果如图7所示。

图7 1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯实验样品GC图谱

1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯实验样品验证到生物素成品，与标准品验证制备生物素，实验结果是一致的。

3.2 实验结果讨论

3.2.1 不同活性金属对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成的影响

以甲苯为溶剂，采用了同一批次的双(三甲基硅)硫酸酯甲苯溶液，分析了不同活性金属对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯GC纯度与摩尔收率的影响。由于不同的活性金属与双(三甲基硅)硫酸酯的初始引发温度略有不同，记下了不同实验所采用的反应温度。实验数据汇总如表1所示。

表1 不同活性金属对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成的影响

由表1实验结果可以看出：采用钠、镁、钙活性金属合成1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯摩尔收率可达95%，产品GC纯度大于98%。从经济、安全性来考虑，优选钙粉。

3.2.2 1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成溶剂选择

以钙粉为例分析了溶剂对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯GC纯度与摩尔收率的影响，实验数据汇总如表2所示。

表2 溶剂对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯GC纯度与摩尔收率的影响

由表2实验结果可以看出：芳香烃做溶剂比正构烷烃要好，摩尔收率较高。原因是芳香烃溶解水的能力明显比正构烷烃要弱，而1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成过程对水是非常敏感的。芳香烃做溶剂1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成摩尔收率大于91%，产品GC纯度98%以上。

3.2.3 反应温度对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成的影响(以钙粉为例)

在滴加双(三甲基硅)硫酸酯溶液的过程中，温度呈上升趋势，及时的移走热可以保证反应的安全，但同时，温度过低，反应时间可能会比较长，为考察温度对产品GC纯度与反应摩尔收率的影响，设计了60～110 ℃(回流)不同温度条件下的实验，记录实验情况如下表3所示。

表3 温度对1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯GC纯度与摩尔收率的影响(以钙粉为例)

由表3实验结果可以看出：1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯的合成反应温度可以设定在90～110 ℃，摩尔收率波动较小，产品GC纯度都能达到98%以上。

4 结 论

绿色、安全的1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯合成方法，对生物素化学法产业化非常重要，在全民倡导绿色发展的现代工业革命中，减少化工三废排放是非常有意义的。以已二酮为起始原料，双(三甲基硅)硫酸酯在活性金属作用下反应合成1，2-二(三甲基硅氧基)环已烯，摩尔收率大于95%，产品GC纯度大于98.5%。产品与标准品经GC检测是一致的，并实验验证合成质量合格的生物素成品。此工艺路线具有摩尔收率高、路线短、三废排放少(几乎没有)、工艺条件温和和安全可靠等优点，工业化后能产生非常可观的经济效益。