非酒精性脂肪性肝病对患者早期肾功能的影响及其性别差异

韩克强 朱之胡 韩维雪 尹凤仙 全贞玉 崔镇花

(延边大学 1附属医院肾内科，吉林 延吉 133000；2医学院统计学教研室)

慢性肾脏病(CKD)已成为整个世界范围内医疗、公共卫生问题，全球发病率仍不断攀升。据估计到2040年，CKD预计将成为第五大最常见造成全球寿命损失的病因〔1〕。影响CKD进展除了高血压、糖尿病(DM)和较高的体重指数(BMI)等传统危险因素外〔2〕，还需寻找新的和潜在的可改变的危险因素。研究报道〔3〕，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与CKD发展的风险增加有关，且NAFLD可能会对肾功能产生不利影响。NAFLD是指在没有过量饮酒或其他特定慢性肝病的情况下，肝脏中脂肪积累≥5%(肝脂肪变性),且没有过量的酒精摄入。在中国NAFLD的患病率为25%～31%〔4〕，且男性患病率高于女性〔5〕。CKD的流行病学调查发现，女性患病率高于男性〔6〕。本研究通过对比健康体检人群和NFALD合并早期肾功能异常〔肾小球滤过率(eGFR)≤90 ml/(min·1.73 m2)〕患者，拟探讨NAFLD对早期肾功能影响及其性别差异。

1 对象与方法

1.1一般资料 通过体检中心电子系统调取2020年1～12月在延边大学附属医院体检中心进行健康体检人群，年龄50～80周岁，排除标准：急慢性肾功能不全、器质性肾脏疾病者；高血压、糖尿病、痛风和各种恶性肿瘤及因资料不完整无法分析者。共获取有效样本2 045例,其中男1 283例，女762例。

1.2收集资料 收集研究对象的年龄、性别、身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等一般情况资料。全部受检者在清晨空腹安静状态下进行体格测量,包括身高、体重和血压。

1.3生化指标测定 肾功能标志物：血尿素氮(BUN)测定采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法，血肌酐(CREA)测定采用肌氨酸氧化酶法,胱抑素(Cys)-C测定采用透射比浊法,仪器均采用日本HITACHI,LST008型全自动生化分析仪进行测定,试剂盒均购自四川迈克生物科技股份有限公司。

调查对象禁食8 h后，采用速凝管采静脉血3 ml，离心取血清，测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、血浆白蛋白(ALB)、清球比(A/G)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(DBIL)、血尿酸(SUA)、钙(Ca)、磷(P)、二氧化碳(CO2)等采用德国罗氏全自动生化分析仪测定。

1.4eGFR的计算与标准 采用CKD-EPI公式计算eGFR，eGFR=141×min(CREA/k，1)a×max(CREA/k，1)-1.209×0.993年龄×1.018 9(女性k=0.7，男性k=0.9，如果女性a=-0.329，男性a=-0.411，min指CREA/k最小值或1，max指CREA/k最大值或1)。通过上述公式计算出eGFR水平并分为肾功下降组eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)和肾功正常组 eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)。

1.5NAFLD诊断标准〔4〕根据2018年《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》，诊断NAFLD 需结合患者症状、体征、实验室检查和影像学检查结果。具备下列3 项条件即可诊断NAFLD：①无过量饮酒史(男性饮酒折合乙醇量<30 g/d，女性<20 g/d)；②除外酒精性肝病、基因3型丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病，并除外药物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac 综合征等导致脂肪肝的特殊情况；③病理学上显著肝脂肪变。由于肝脏活检结果难以获得，所有患者行肝脏超声检查，诊断主要依赖于肝脏超声检查结果。NAFLD 超声诊断，具备以下3项腹部超声表现中的2 项为弥漫性脂肪肝：①肝脏脂肪近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)；②肝脏远场回声逐渐衰减；③肝内管道结构显示不清楚。

1.6肥胖 BMI≥28 kg/m2、高血压：SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或服用抗高血压药物者、糖耐量异常FBG>6.2 mmol/L或服用糖尿病药物者。

1.7血脂异常的诊断 按照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》中的标准：高TC≥6.2 mmol/L、高TG≥2.3 mmol/L、高LDL-C≥4.1 mmol/L，低HDL-C<1.0 mmol/L。

1.8其他 以本院的参考值，高AST>40 U/L、高ALT>40 U/L、高GGT>58 U/L、高胆碱酯酶(CHE)>12 000 IU/L、高碱性磷酸酶(ALP)>140 U/L、高总蛋白(TP)>83 g/L、高ALB>53 g/L、ALB/球蛋白(GLB)>2.5、高血清前白蛋白(PA)>390 mg/L、高TBIL>25.6 μmol/L、高DBIL>6.8 μmol/L、高BUN>7.0 mmol/L、高CREA>80 μmol/L、高SUA>440 μmol/L、高CO2-CP>29 mmol/L、高Ca>2.9 mmol/L、高P>2.26 mmol/L、高Cys-C≥1.02 mg/L。

1.9统计学处理 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验、Logistic回归分析及相关性分析。

2 结 果

2.1不同性别不同eGFR间各项指标比较 男性肾功下降组年龄、SBP、DBP、LDL-C、TBIL、DBIL水平均高于肾功正常组，而AST、ALT和GGT水平均低于肾功正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。女性肾功下降组年龄、TG、GGT、CHE、TBIL、DBIL、TP、BUN、CREA、SUA、CO2-CP、Ca水平均高于肾功正常组，而HLD-C和ALB水平均低于肾功正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2不同性别不同eGFR间各项指标异常率比较 男性肾功下降组高血压、高DBIL、高BUN、高CREA、高SUA和高Cys-C检出率高于肾功正常组，而高AST、高ALT和高GGT检出率低于肾功正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。女性低肾功下降组高血压、肥胖、高TG、高PA、高TBIL、高DBIL、高CREA、高SUA、高CO2-CP和高Cys-C检出率高于肾功正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 男性组和女性组不同eGFR间各项指标比较

表2 不同性别不同eGFR间各项指标异常率比较〔n(%)〕

2.3不同性别不同eGFR间各项指标 男性GFR与年龄、SBP、CREA、BUN、SUA、Cys-C、TBIL呈负相关(P<0.05)，与HDL、ALT、GGT、CHE、P呈正相关。女性GFR与年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、AST、GGT、CREA、BUN、SUA、CHE、PA、Cys-C、CO2-CP、Ca、TBIL、DBIL呈负相关，与HDL-C、ALB、ALB/GLB呈正相关(P<0.05)，见表3、表4。

表3 男性GFR与各项指标相关性

表4 女性GFR与各项指标相关性

2.4不同性别不同模型NAFLD Logistic回归分析 男性中是否调整NAFLD均不影响低GFR。女性未调整时NAFLD组低GFR的患病危险是无NAFLD组的2.955倍(P<0.05)，调整年龄、肥胖等后NAFLD组低GFR患病危险是无NAFLD的2.484倍(P<0.05)，见表5、表6。

表5 男性不同模型NAFLD对低GFR患病危险及95%CI

表6 女性不同模型NAFLD对低GFR患病危险及95%CI

3 讨 论

本研究发现，女性GFR与BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、SUA、TBIL、DBIL呈负相关，与HDL呈正相关。而TC、TG、LDL-C、HDL-C等因素都是血脂异常的相关指标〔7〕，说明女性eGFR 与血脂异常有密切相关性，女性与代谢功能障碍的可能性更高。有研究证实〔8〕，升高的血清TG与HDL-C的比率对估计eGFR的降低和 CKD 的进展有重大影响。因血脂异常会诱发炎症、氧化应激和脂毒性〔9〕，导致肾小球滤过屏障受损和蛋白尿。血脂能够影响GFR的机制可能是脂肪肝通过极低密度脂蛋白(VLDL)过度分泌和诱发动脉粥样硬化性血脂异常来损害肾脏〔10〕，因为富含TG的脂蛋白和氧化的LDL会促进肾小球损伤和系膜细胞增殖〔11〕。

多项研究发现〔12,13〕，SUA水平升高与NAFLD风险的增加呈线性独立相关。本研究结果与之相符，并表明SUA水平与eGFR低下显著相关，不存在性别差异。与本研究结果不同，Chang等〔14〕研究结果表明，血清尿酸水平与肾功能之间存在性别差异，且绝经后妇女发生肾脏进展和CKD的风险增加。而日本一项历史性队列研究表明〔15〕，尿酸水平高于6.0 mg/dl与轻度肾功能不全男性的肾功能损害有关。

本研究还发现NAFLD对GFR下降的发生风险存在性别差异。2017年，全球CKD患病率约为9.1%，其中早期肾功能异常占5.0%，CKD的女性患病率(9.5%)高于男性(7.3%)〔16〕。然而，Ricardo等〔17〕研究发现，与男性相比，女性发生CKD进展和死亡风险较低。所以除性激素的因素外，还有其他危险因素影响CKD进展。如NAFLD会影响肾功能〔18〕。Alessia等〔19〕研究证明，脂肪肝对肾功能恶化的影响最大，其在对潜在混杂因素进行调整后，NAFLD与低GFR和(或)尿白蛋白>30 mg/24 h独立相关，是导致肾功能异常风险的4.5倍。与本研究结果不同，Nam等〔20〕研究表明NAFLD与轻度肾功能不全具有相关性，但未发现两者之间存在性别差异。而李征永等〔21〕研究证明高胆固醇血症对CKD的发生风险存在性别差异。

总之，了解连接NAFLD和CKD的机制非常重要，不仅因为两种疾病的社会健康负担重，而且因为对潜在机制的新颖见解可能会得到预防或治疗NAFLD和CKD及其相关合并疾病的新策略。本研究结果表明，女性GFR与血脂异常、高尿酸有相关性。此外，患有NAFLD的女性比健康女性更易出现GFR降低。但由于本研究是基于健康体检人群的横断面临床回顾性研究，其结果受到一些偏倚，可能会影响研究结果，同样未检测参与者的雄激素、雌激素，缺少性激素对NAFLD和GFR的相关分析，后续将扩大样本量，同时增加性激素的检测，为深入探索NAFLD对GFR影响的性别差异提供依据。