A2DS2、ISAN、AIS-APS评分对缺血性脑卒中患者脑卒中相关性肺炎预测价值的贝叶斯网状Meta分析

田永超 张学敏，2 牛丽青，2 肖璐 孙宏源

(1天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；2天津中医药大学)

脑卒中相关性肺炎(SAP)是脑卒中后主要并发症之一，可使患者脑卒中复发风险和死亡率显著增加，也是导致患者死亡的独立危险因素之一〔1〕。王娜等〔2〕研究显示，急性缺血性脑卒中患者有高达37.0%的SAP发生率，提示及早、准确预测缺血性脑卒中患者SAP发生风险，有利于对患者进行及时高效救治，改善其预后。SAP的概念由Hilker等〔3〕于2003年首次提出，而在2015年欧洲相关专家声明中其被定义为脑卒中发病7 d内发生的下呼吸道感染〔4〕。针对SAP在缺血性脑卒中患者中较高的发病率及死亡率，国内外已开发出多种评分量表用于SAP发生风险的评估，如A2DS2、ISAN、AIS-APS、Kwon、PANTHERIS等，但哪种评分量表更适合作为SAP发生风险预测工具尚不明确，也有研究者选取其中多个评分进行过比较，但获得的结论不一〔2，5～8〕。本研究基于贝叶斯网状Meta分析方法，比较A2DS2、ISAN、AIS-APS对SAP的预测价值并进行排序，以达到早期识别SAP高风险患者，给予及时的医疗干预，从而改善患者预后的目的。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入标准：①回顾性或前瞻性队列研究；②年龄≥18岁，诊断为缺血性脑卒中者；③研究比较了A2DS2、ISAN及AIS-APS 3种评分中任意两种或以上对缺血性脑卒中患者SAP发生的预测价值。排除标准：① 出血性或短暂性脑缺血发作者；②针对特殊人群的研究(如肿瘤患者、孕产妇、使用免疫抑制剂、肝硬化等患者)；③研究数据不完整，无法提取有效数据的研究；④重复发表或数据重复的研究；⑤个案报道、综述、评论等。

1.2文献检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据(WanFang Data)、维普数据率(VIP)、美国国立医学图书馆(PubMed)、Web of Science和荷兰医学文摘(EMbase)数据库，检索时限均从建库至2021年10月。此外，手动检索相关的Meta分析及系统评价，追踪纳入文献来补充获取相关文献。对数据不完整的文献尝试联系文章作者，若仍得不到有效数据则排除。采用主题词与自由词相结合方式进行检索。中文检索词包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、脑卒中、脑梗塞、脑梗死、肺部感染、肺炎、下呼吸道感染等；英文检索词包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、apoplexy、cerebral infarction、pulmonary infection、pneumonia、lower respiratory infection、Stroke-Associated Pneumonia等。

1.3文献筛选和资料提取 由2名研究者对所检索文献进行独立筛选、提取数据并进行交叉核对。若出现分歧，则通过讨论或与第三方协商方式解决。首先通过阅读文题排除明显不相关文献，然后通过对摘要及全文进一步阅读来确定是否纳入文献。若需要，可发邮件或电话联系原始研究者来获取不确定但对本研究相当重要的资料。提取数据内容，①纳入研究基本信息：第一作者、研究题目及类型、发表期刊和时间等；②研究对象的基线情况和干预方式；③所需要的结局指标及测量结果数据；④偏倚风险评价所需要的关键要素。

1.4纳入文献研究的偏倚风险评价 纳入研究的偏倚风险评价由2名研究者独立完成，并进行交叉核对。偏倚风险评价采用Review Manager5.4软件QUADAS-2偏倚风险评估工具。

1.5统计学分析 采用Stata 17.0软件networkplot命令进行网状Meta分析证据关系图制作，网状Meta分析采用R4.1.2软件及其 getmc、rjags 程序包构建的贝叶斯马尔科夫链-蒙特卡罗框架来进行。合并效应指标为受试者工作特征曲线下面积(AUROC)及其95%CI。最初均采用固定及随机效应模型进行拟合，各模型链数均为4，迭代次数为50 000次，其中前10 000次为退火来消除初始值的影响，后40 000次用于抽样，步长为10。采用偏差信息准则(DIC)对模型拟合程度进行判断，以确定最优模型来进行后续分析，得到不同评分系统的相对预测价值和排序概率。计算累积排名曲线下面积(SUCRA)确定不同评分系统的排序情况。SUCRA的范围为 0～1，数值越大其预测价值越高。本研究严格按照系统评价和网状Meta分析优先报告条目进行报告。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 初检共获282篇文献，剔重后获得文献120篇，阅读文题和摘要初筛得120篇，阅读全文复筛得85篇，研究对象不符15篇、数据不完整4篇、干预措施不符47篇。最终纳入19篇文献〔2，5～22〕，共26 208例研究对象。

2.2纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果 Ji等〔7〕研究纳入了2个符合标准的验证队列，故将其拆分为两个独立研究表示，除文献〔5,7,21〕为前瞻性研究外，其余为回顾性研究。纳入研究的基本特征见表1。偏倚风险评价结果见图1。文献质量评价QUADAS-2风险评估：其中6篇文献〔7，8，13，17，20，21〕研究对象选择偏倚风险小、临床适用性较高；12篇文献〔2，5，6，9，10，11，12，14～16，18，19〕研究对象选择偏倚风险不清楚；1篇文献〔22〕研究对象选择偏倚风险大、临床适用性较低。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

图1 偏倚风险评价结果

2.3网状Meta分析结果

2.3.1网状关系图 纳入的3种评分系统预测SAP网状关系见图2。线段粗细代表比较各评分预测方法纳入研究数量，圆形面积代表采用该评价系统人群样本量。结果显示纳入该评价系统人群样本量A2DS2>AIS-APS>ISAN，纳入研究数量A2DS2 vs AIS-APS>A2DS2 vs ISAN>AIS-APS vs ISAN。

2.3.2模型选择 初步模型拟合显示，固定效应模型DIC=107.529 96，I2=47%，随机效应模型DIC=81.921 17，I2=2%，故采用随机效应模型进行后续分析。随机效应模型收敛诊断图、轨迹图和密度图见图3和图4。

图2 纳入研究的网状关系

轨迹图中各条MCMC链从起始部已达稳定融合，并在后续计算中重叠面积占链波动范围大部分，且肉眼不能识别单条链波动，模型收敛程度满意；密度图中图形呈正态分布，Bandwidth值趋向于0并达稳定，结合轨迹图证实模型收敛程度满意图3 轨迹和密度

2.3.3不一致性检验 使用节点拆分法进行不一致性检验，结果显示AIS-APS vs ISAN一致性良好(P=0.917 9)。见图5。

2.3.4SUCRA结果排序 3种评分系统对缺血性脑卒中患者SAP的预测价值优劣顺序依次为AIS-APS评分(SUCRA=99.5%)、ISAN评分(SUCRA=33.2%)、A2DS2评分(SUCRA=17.3%),见图6。

规模缩减因子(PSRF)值趋向于1提示模型收敛程度满意图4 收敛诊断

2.4发表偏倚检验 对19篇纳入文献进行发表偏倚检验，绘制校正漏斗图。横坐标表示效应量，纵坐标表示标准误。研究均匀分布于中线两侧，但分布不太对称，部分落在漏斗之外，提示有发表偏倚及小样本效应可能性存在。见图7。

图5 不一致性检验森林图

图6 3种评分系统预测价值的SUCRA曲线

图7 3种评分系统预测住院SAP发生的校正漏斗图

3 讨 论

目前中国每年确诊脑卒中患者约200万，其中75%～85%为缺血性脑卒中，而因脑卒中死亡者约110余万，SAP是导致这些患者死亡风险增加和住院时间延长的关键因素〔26,27〕，故SAP的早期筛查、早期治疗对于脑卒中患者的预后至关重要。因此，国内外学者建立了多种评分量表用于SAP的风险评估，A2DS2评分是由德国Hoffman等〔28〕基于德国15 335例缺血性脑卒中病例所制订的SAP评分量表，包括年龄、心房颤动、吞咽困难、性别、美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分5项指标；ISAN评分是由英国Smith等〔4〕基于23 199例脑卒中病例研究制订的SAP评分量表，包括年龄、性别、NIHSS评分、mRS评分4项指标，并提示对于缺血性脑卒中SAP的预测更加准确；基于中国较高缺血性脑卒中发生率的现状，Ji等〔7〕于2013年制订了AIS-APS评分量表，纳入NIHSS评分、年龄、既往史及脑卒中史等8个指标，也显示对缺血性脑卒中SAP预测具有较好效度及信度；以上三种评分量表均是相对简单、有效的评估工具，但哪种评分量表更优尚存在争论。本研究结果提示AIS-APS评分对急性缺血性脑卒中患者SAP预测能力最优，其次为ISAN评分，最末为A2DS2评分。

本次Meta分析仍存在一定局限性，①Meta分析自身局限性：检索的文献欠全面，因检索范围仅局限于已发表研究，检索语种仅局限于中英文，可能漏检一些灰色文献，如会议论文及未公开发表的研究等无法获取，其他语种相关研究也可能漏检；②纳入研究的局限性：A2DS2、ISAN、AIS-APS评分量表作为诊断性试验，在病例选择上应避免偏倚，以防止对诊断准确性造成影响，应纳入连续性且有时间范围的病例，但本研究纳入的多数研究仅报告纳入病例的时间范围，未报告病例是否连续，存在偏倚可能；Siregar等〔22〕研究中对病例选择的时间范围及是否连续均未报道，对诊断准确性可能会造成影响；韩蕾等〔10〕研究中仅选择了年龄>60岁的老年患者，对评分系统诊断的准确性可能造成影响；③对纳入研究进行的发表偏倚检测漏斗图显示，所有研究分布于中线两侧，但分布不太对称，部分落在漏斗之外，提示有部分发表偏倚及小样本效应可能性的存在；④纳入的大部分研究均未报道SAP患者死亡率等信息，对SAP患者的预后难以判断，仍需进一步包含SAP患者死亡率、住院死亡率、28 d死亡率等的多结局指标研究进行验证，从而判断患者危险程度及预后。

综上，AIS-APS评分对急性缺血性脑卒中患者SAP预测能力最优，然而受研究限制，上述结论仍需进一步多中心、大样本前瞻性研究予以验证，以从最大程度上来避免偏倚风险发生，使最终评价结果能为SAP患者的诊断和治疗提供可靠的循证理论依据，以早期识别SAP高风险患者，并进行及时的医疗干预，改善其预后。