不容忽视的心肌炎——来自《2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》的启示

邱露虹，刘颖娴，徐希奇

中国医学科学院北京协和医院心内科，北京 100730

2021年9月，EurHeartJ发布了《2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》(下文简称“2021年版指南”)，其对2016年版心力衰竭指南中不完善、不准确的内容进行了全面更新[1]，并纳入了最新研究进展和诊治观点，以期更好地指导临床实践，更有效地控制病情进展，改变当前急慢性心力衰竭患者诊治不规范的现状。

2021年版指南的一项重大更新为：强调心肌炎是急慢性心力衰竭不容忽视的病因之一，并对其诊治策略进行系统阐述。鉴于我国心肌炎的诊断多以临床诊断为主，其与心力衰竭的关系尚未得到足够重视，本文谨对心肌炎在急慢性心力衰竭中的作用及其诊治策略进行解读，以期提高此类疾病的临床诊治水平。

1 急性心肌炎是急慢性心力衰竭的重要病因

心肌炎是一种比较常见的心脏疾病，通常指心肌组织的炎症性疾病。根据世界卫生组织发布的全球疾病负担报告，心肌炎较多见于年轻患者，但各年龄段均可发病[2]。其临床异质性较大，轻者可无明显临床症状或仅有轻微胸痛，也可出现不同程度的心室功能障碍，严重者可发生危及生命的心源性休克、心律失常甚至猝死。心肌炎如得不到及时治疗，存在发生急性或慢性心力衰竭的风险。流行病学研究提示，全球每年约150万人发生急性心肌炎，其中0.5%～4.0%可进展为扩张型心肌病[3]；另有研究表明，9%～30%的成人扩张型心肌病和46%的儿童扩张型心肌病经心内膜心肌活检证实为心肌炎[4-5]。心肌炎既是急性心力衰竭的常见病因，也是慢性心力衰竭的重要病因之一。因此，及时识别心肌炎应成为心力衰竭精准诊断和治疗的临床关键问题之一，也是制订个体化精准治疗策略的基础。

2 心肌炎的病因

心肌炎的常见病因包括感染、免疫性疾病、药物或毒物等，分别引起感染性心肌炎、自身免疫性心肌炎和中毒性心肌炎等。病毒、细菌、真菌、寄生虫等病原体均可引起感染性心肌炎，临床上以病毒性心肌炎最为常见。腺病毒、肠道病毒(柯萨奇病毒和埃可病毒)、人类细小病毒B19(parvovirus B19，PVB19)、人类疱疹病毒6型(human herpes virus 6，HHV-6)、EB病毒和巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)等可直接侵入心肌细胞、血管内皮细胞和淋巴细胞等，早期通过增殖方式直接损害心肌细胞，后期通过诱发细胞免疫或体液免疫反应继续损伤心肌细胞。而人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、流感病毒和冠状病毒(如SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV)等则被认为通过异常激活免疫系统间接诱发心肌炎，但亦有少数病例报道在心肌炎患者的心肌细胞中发现SARS-CoV-2病毒颗粒，且体外研究亦证实心肌细胞对SARS-CoV-2易感[6]。近年来，病原学研究证实欧洲致心肌炎病毒谱已发生变化，心肌活检标本主要检出病毒已由柯萨奇病毒和腺病毒转变为PVB19和HHV-6[7]。目前，我国仍缺乏病毒性心肌炎病毒谱的研究报道，相关研究工作仍在进行中。此外，伯氏疏螺旋体感染所致的莱姆心肌炎在美国有较多报道[8]，随着我国对莱姆病重视程度的不断提高，莱姆病相关性心肌炎的临床报道也不断增多。

除感染性心肌炎外，免疫性心肌炎在临床上也较为常见。随着我国风湿性疾病整体诊疗水平的不断提高，免疫性疾病导致的心肌炎逐渐得到重视。心肌炎有时是某些自身免疫性疾病的首发表现，如心脏结节病、巨细胞性心肌炎和嗜酸性粒细胞性心肌炎等；也可能是系统性自身免疫性疾病累及心脏，如系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性血管炎和类风湿性关节炎等。此外，随着程序性死亡[蛋白]-1及其配体-1 (programmed death-1/ ligand-1，PD-1/L1)抑制剂等免疫检查点单抗药物在肿瘤治疗中的广泛应用，其导致的免疫性心肌炎受到临床医师高度关注，尽管发生率仅约6/10 000，但死亡率高达46%[9]。因此，临床应用PD-1/L1抑制剂的过程中需进行密切监测，一旦发生心肌炎应由肿瘤内科、心内科等多学科团队专家共同管理[10]。

其他药物如蒽环类抗生素、氯氮平、5-氟尿嘧啶和肾上腺素能药物等亦具有一定的心脏毒性，临床应用过程中需警惕心肌炎的可能。此外，成瘾性物质如酒精、苯丙胺和可卡因等也具有心脏毒性，同样可导致急慢性心肌损伤。

3 疑诊心肌炎的判断标准

2021年版指南建议疑诊心肌炎的判断标准为：排除冠心病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病或其他已知病因后，符合心肌炎临床表现且具有1个或以上诊断性检查[最好为心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)]阳性。

心肌炎的主要临床表现可分为3类：急性/新发胸痛、急慢性心力衰竭相关症状(如呼吸困难、左/右心力衰竭体征等)和不明原因的心律失常或猝死病史。结合患者病史特点，疑诊心肌炎时可行以下4项诊断性检查，其阳性表现如下：(1)心电图提示新发ST-T异常或ST-T动态改变，包括假性心肌梗死样ST段抬高、房性或室性心律失常、房室传导阻滞、QRS波异常；(2)肌钙蛋白升高且呈心肌坏死样动态演变；(3)超声心动图发现新发心脏结构或功能异常、局部或整体室壁运动异常且无心室扩张或仅轻度心室扩张、心室壁水肿增厚、心包积液或心腔内血栓等；(4)CMR通过T1和T2 mapping、细胞外容积(extracellular volume，ECV)和延迟增强显像提示心肌水肿、炎症和纤维化等。

心肌炎是一项排除性诊断，可完善其他检查以排除常见疾病或进一步行心肌活检实现确诊。(1)冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)：可用于排除冠心病或急性冠脉综合征；(2)心内膜心肌活检：可用于心肌炎的诊断和治疗指导；(3)心脏正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)：可用于不能进行CMR检查、怀疑系统性自身免疫性疾病和心脏结节病的患者；(4)实验室检查：包括肌酸肌酶、肝肾功能、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、甲状腺功能、铁代谢、自身免疫性疾病标志物、C反应蛋白等。需注意的是，血液病毒聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)检测出常见嗜心肌细胞病毒提示全身性感染，不能替代心肌活检样本原位病毒学检测；非心肌炎患者血清抗嗜心肌细胞病毒IgG抗体阳性常见，临床诊断价值有限；必要时应结合临床进行特殊病原学检测，如SARS-CoV-2、HIV、CMV和伯氏疏螺旋体等。

4 疑诊心肌炎的特殊检查

4.1 心脏磁共振

适应证：所有符合疑诊心肌炎判断标准的患者初诊时均应进行CMR检查；随访过程中出现持续超声心动图异常、心律失常或心电图异常等的患者应复查CMR。

心肌炎CMR判断指标：(1)基线：出现症状后2周内进行T1加权(观察心肌炎症及损伤)和T2加权(观察心肌水肿)，ECV和延迟强化成像。(2)随访：延迟强化扫描评估心肌瘢痕程度，T1加权及T2加权评估心肌是否存在炎症。

诊断意义：在急性期，符合至少1条基于T2的评判标准(弥漫或局部心肌T2值增加或T2加权信号增强)及至少1条基于T1的评判标准(心肌T1值增高、ECV增加或出现延迟强化)可诊断为心肌炎；当患者临床表现较符合时，仅符合1条评判标准(即基于T1或基于T2)，亦支持心肌炎诊断，但在急性期特异性较弱；在慢性期，T1、T2扫描阴性不足以排除持续性存在的心肌炎症。

4.2 心内膜心肌活检

心内膜心肌活检的目的是明确心肌炎的病理类型和有无病毒感染，在心力衰竭标准治疗的基础上为心肌炎对因治疗提供了关键证据支持。对于病毒学阴性的不明原因心肌炎、巨细胞性心肌炎、嗜酸性粒细胞性心肌炎、心脏结节病和血管炎患者，可考虑免疫抑制治疗，对于感染性心肌炎则需启动抗感染治疗。

4.2.1 适应证

2021年版指南推荐疑诊心肌炎时行心内膜心肌活检，其适应证为：进行性或持续性严重心功能障碍、致死性室性心律失常、二度Ⅱ型和高度房室传导阻滞，且短期常规治疗(1～2周)无效的患者；疑诊巨细胞性心肌炎、嗜酸性粒细胞性心肌炎、心脏结节病及全身炎症性疾病等需明确病因或给予特殊治疗时。

4.2.2 部位及取材数量

心内膜心肌活检的常规取样部位为右心室间隔部心肌，只有当病变主要累及左心室或存在左心室肿瘤时才需行左心室活检。活检时至少钳取5块心肌组织，最好取7块，其中3块用于组织病理学诊断，2块用于DNA病毒PCR测序，2块用于RNA病毒和病毒复制检测，其目的是尽量避免取样误差造成的假阴性结果，左右心室同时取样或在CMR/PET引导下进行心肌活检具有一定的临床价值。

4.2.3 心肌炎的病理学诊断标准

病理学诊断应结合组织学、免疫学和免疫组化结果进行判断，组织学标准即Dallas标准[11]：心肌炎症伴心肌细胞非缺血性变性或坏死，免疫组化标准为白细胞≥14个/mm2，且CD3+T细胞≥7个/mm2，单核细胞≥4个/mm2。

4.2.4 病原体检测

2021年版指南建议疑诊心肌炎应常规行嗜心肌病毒(包括PVB19、HHV-4、HHV-6、肠道病毒、腺病毒和柯萨奇病毒等)反转录聚合酶链式反应(reverse transcription PCR，RT-PCR)病毒基因组分析；并检测病毒mRNA以判断有无复制；考虑特殊病原体感染时，也可行CMV、HIV、伯氏疏螺旋体、立克次体或SARS-CoV-2等病原体检测。

5 心力衰竭疑诊心肌炎的治疗策略

心力衰竭疑诊心肌炎时，应完善病史、症状和体征、心电图、实验室、超声心动图及CMR等检查，然后行冠状动脉CT或CAG检查。如诊断为冠心病，则根据病情给予相应的抗心肌缺血治疗，并同时联合抗心力衰竭治疗；如病情稳定则继续治疗，如疗效不佳应考虑心内膜心肌活检；如经冠状动脉CT或CAG检查排除冠心病，应考虑是否合并自身免疫性疾病、感染性或中毒性心肌炎等，建议行心内膜心肌活检，确诊后可考虑使用免疫抑制剂或抗感染治疗；对于循环血流动力学不稳定的患者也可考虑机械循环支持治疗(图1)。

图1 心力衰竭疑诊心肌炎患者的管理流程[1]ECG：心电图；CMR：心脏磁共振；CAG：冠状动脉造影；CAD：冠状动脉疾病；EMB：心内膜心肌活检；MCS：机械循环支持

6 心力衰竭合并心肌炎的治疗

6.1 急性心肌炎

急性心肌炎如导致心肌组织广泛损伤，临床状态迅速严重恶化，患者可出现血流动力学不稳定甚至心源性休克或致命性心律失常，此种情形为暴发性心肌炎。有时急性心力衰竭是暴发性心肌炎患者的首发临床表现。暴发性心肌炎合并急性心力衰竭应立即给予血管活性药物、机械循环支持等治疗以维持血流动力学的稳定，常用的机械循环支持治疗手段包括主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)、静-动脉体外膜肺氧合(venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation，va-ECMO)、左室辅助装置(left ventricular assist device，LVAD)等。如心内膜心肌活检结果提示存在活动性病毒感染，应在抗心力衰竭治疗的基础上给予抗病毒药物(如更昔洛韦等)。对于暴发性心肌炎可经验性使用大剂量激素冲击治疗和静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)以抑制患者体内的炎症风暴，病情稳定后可给予泼尼松，并口服免疫抑制剂如环孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司等继续治疗。据文献报道，IVIG联合免疫吸附治疗可改善心肌炎患者的心功能，但免疫吸附治疗在临床应用较少，仅在前述治疗无效时可考虑使用免疫吸附治疗直接清除患者体内过量的细胞因子[12]。

对于发病48 h内且肌钙蛋白升高、心功能下降和/或心律失常的患者应立即收入院。非暴发性心肌炎患者比暴发性心肌炎患者的左心室功能受损程度轻，其左心室射血分数可维持正常或略有下降[13]。对于急性期心肌炎存在左心室收缩功能下降时，建议按照射血分数降低性心力衰竭给予相应治疗。如心内膜心肌活检确诊为急性心肌炎且病毒阴性患者，可考虑给予免疫抑制剂治疗；检测到活动性感染则可给予抗感染治疗。既往免疫抑制剂治疗心肌炎的临床研究结果差异较大，主要原因是难以准确纳入足够的心肌炎患者，目前仍缺乏高质量的临床研究证据。北京协和医院心内科治疗心肌炎首选的免疫抑制治疗方案为泼尼松联合环孢素A，依据心肌炎症活动情况维持3～12个月，以避免患者最终进展为炎症性心肌病。经规范治疗后如心肌酶降至正常、心律失常消失、心脏收缩功能稳定，应继续给予标准抗心力衰竭治疗至少6个月。长期随访过程中，此类患者一般预后良好。

6.2 炎症性心肌病

50%的急性心肌炎患者经系统治疗后，心肌炎症可在2～4周内逐渐消失[11]，高达30%的急性心肌炎患者可进展为扩张型心肌病[14]，最终引发充血性心力衰竭，其主要原因为患者长期未得到及时诊治或出院后持续存在心肌炎症。此外，既往被诊断为特发性扩张型心肌病的患者在进行心肌活检等全面检查后，约9%的患者被重新诊断为心肌炎[15]。因此，心肌炎也是慢性心力衰竭的重要病因。若心内膜心肌活检明确为慢性心肌炎症，且无活动性病毒感染证据，可考虑给予免疫调节治疗。但目前尚缺乏免疫调节治疗炎症性心肌病长期疗效的随机对照研究证据。

7 小结

2021年版指南的更新主要基于近年来心力衰竭领域不断出现的最新循证医学证据，其中心肌炎已成为急慢性心力衰竭的常见病因之一，建议临床医师对所有心力衰竭患者均首先探寻病因，并提高心力衰竭合并心肌炎的诊断意识。对于符合疑诊心肌炎诊断标准的患者应继续完善CMR检查，必要时完善心内膜心肌活检，以明确心肌炎的诊断、病毒检测和病理分型等，为后续治疗提供可靠依据。尽管心肌炎的诊治已取得一定进展，但仍缺乏高质量的临床研究证据，临床医师应高度关注并积极开展相关研究工作，全面提升急性心肌炎、炎症性心肌病的诊治水平。

作者贡献：邱露虹负责查阅文献、撰写论文；徐希奇、刘颖娴负责审核及修订论文。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突