新活素治疗利尿剂抵抗的高龄急性心力衰竭患者的临床观察

姚璐，田国祥，陈艳梅，毕磊，刘立新，武云涛

急性心力衰竭是高龄老年人的常见疾病之一[1]。目前利尿剂仍是心力衰竭（心衰）治疗的基石，临床上由于各种原因会导致20%～30%的患者产生利尿剂抵抗，使心衰的疗效明显降低[2]，特别是高龄患者合并用药多，易发生药物相互作用和不良反应（如利尿剂使用过度，增加低血压、肾功能损害及电解质异常的风险会更大）。因此目前针对当高龄急性心衰患者存在利尿剂抵抗时的治疗仍存在诸多挑战，有必要进行更加深入的研究。脑钠肽（BNP）是20世纪80年代日本学者Sudoh等[3]从猪脑组织中提取的一种内源性激素，具有降低血管张力，利尿、拮抗RAAS系统和交感神经系统的作用，可改善心衰。新活素（冻干重组人脑利钠肽）是通过重组DNA技术合成的，与内源性BNP有相同的序列，因此具有相同的作用机制[4]。新活素在临床上已用于心衰的治疗并取得较好的疗效，但对治疗存在利尿剂抵抗的高龄急性心衰患者的报道较少，且在高龄人群中的应用剂量也尚不明确。本研究针对存在利尿剂抵抗的高龄急性心衰患者应用新活素后的临床疗效及安全性进行了初步观察，拟为其在高龄人群的的临床应用提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2021年1月至2021年10月于解放军总医院第七医学中心老年科住院的急性心衰患者16例，其中男性14例，女性2例，年龄85～93岁，平均年龄为（90.4±3.3）岁，病程16～40年。经临床症状体征、BNP水平、心电图、胸片及心脏超声等检查，诊断符合2010年《中国急性心力衰竭诊断和治疗指南》[5]。其中急性冠脉综合征（ACS）合并急性心衰5例，慢性心衰急性加重11例，心功能按纽约心脏病协会（NYHA）分级标准为Ⅱ～Ⅳ级。利尿剂抵抗的定义：患者每日静脉应用呋塞米剂量≥80 mg；或托拉塞米≥40 mg；或等同剂量的其他口服利尿剂，利尿剂的口服剂量按0.5倍静脉剂量计算。同时应用新活素前3 d患者的平均每日尿量＜1000 ml。排除标准：①收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）、持续低血压状态；②心源性休克；③严重阻塞性心脏瓣膜病；④严重肺动脉高压或心肌炎；⑤合并严重肝功能不全及肾衰竭。

1.2 治疗所有患者给予常规抗心衰治疗，包括吸氧、休息、限盐、限制液体摄入、利尿剂、硝酸酯类药物扩血管、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物治疗，控制感染，治疗原发病等。当患者在产生利尿剂抵抗时加用冻干重组人脑利钠肽（新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，批号：国药准字S20050033），初始剂量为0.005 μg/kg·min静脉泵入，根据患者血压情况调整药物静脉泵入速度。如患者应用新活素2 h内血压无明显下降，可继续以初始剂量泵入，根据病情逐渐上调剂量为0.007～0.0085 μg/kg·min持续静脉泵入，连续应用7～10 d。如收缩压≤100 mmHg时停用新活素治疗，必要时给予升压药物处理。观察并记录新活素治疗前及治疗后的患者血压、心率、尿量、BNP、肾功能及离子（血清钾、血清钠）水平的变化（检测前1 h停用新活素，避免干扰BNP检测结果），以及用药后所发生的不良事件情况。

1.3 观察指标观察并记录以下检测指标：①生命体征（血压、心率）情况：对患者治疗前后的血压、心率进行测定，取平均值；②治疗前后尿量的情况，治疗前尿量为患者开始应用新活素前3 d尿量的平均值；③BNP的变化；BNP由我院检验科采用Alere公司的Alere Triage荧光免疫分析仪测定；④治疗前后肾功能（肌酐、尿素氮）、电解质（血钠、血钾）的变化情况。所有患者取空腹肘静脉血，离心取血清，采用罗氏公司MODULAR全自动生化分析仪测定。治疗过程中严密观察药物的不良反应，如患者收缩压≤100 mmHg时停用新活素，必要时给予升压药物处理。如患者出现肾功能及电解质的明显异常，必要时停药并立即进行相应处理。

1.4 统计学方法以SPSS 22.0软件进行统计分析，血压、心率、BNP、尿量、血钠、血钾、肌酐、尿素氮采用均数±标准差（±s）表示。治疗前后自身比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者血压、心率、尿量、BNP的变化治疗后患者的血压、心率与治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。加用新活素治疗后患者的尿量较治疗前明显增多，治疗后（1750.05±300.68）ml/24 h，与治疗前（894.66±135.74）ml/24 h比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。加用新活素后患者BNP较治疗前明显下降，治疗后（471.08±326.91）pg/ml，与治疗前（1618.55±799.28）pg/ml比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），表1。

表1 应用新活素治疗前后患者血压、心率、尿量和BNP的变化

2.2 患者安全性指标变化及不良反应治疗后所有患者的肌酐、尿素氮、血钾、血钠水平与治疗前相比均无显著变化（P均＞0.05，表2）。整个观察期间发生低血压1例，将新活素减慢静脉泵入速度后患者的收缩压可维持在100 mmHg以上，未影响继续用药，所有患者均顺利完成治疗。本研究低血压情况发生较少，考虑患者均为高龄，与初始应用新活素时未给予药物负荷剂量有关。

表2 应用新活素治疗前后患者生化指标的变化

3 讨论

全球心衰人数多达6400万，我国35岁以上人群中预计有890万心衰患者[6]。随着人口老龄化进程的加速，心衰人数的不断增多已成为重要的社会公共卫生问题[7]。特别是高龄患者无论是在发病机制、危险因素、还是诊治、预后等方面都具有很多的不同之处。利尿剂抵抗是临床上治疗心衰患者中常见的现象。利尿剂抵抗与急性和慢性心衰患者的心源性死亡都存在独立相关性，出现利尿剂抵抗往往提示患者预后更差[8,9]。因此如何解决老年心衰患者出现利尿剂抵抗的问题，成为临床关注的重点。目前对利尿剂抵抗尚无统一的标准化定义。在生理学上，利尿剂抵抗的标准为钠排泄分数＜0.2%[10]。而临床上其广泛的定义为：使用足够剂量利尿剂或增加利尿剂剂量也无法解决患者的水肿或充血症状。而目前临床上解决利尿剂抵抗通常会采用增加利尿剂剂量、静脉注射加静脉维持或多种药物联合使用等方法[11]。但这对于老年患者更易造成不良反应的发生。新活素作为心衰治疗的新型药物于2001年上市，2010年5月纳入我国的国家心衰防治指南[12]。新活素为一种通过重组DNA技术用大肠杆菌生产的人脑利钠肽，可通过扩张静脉和动脉（包括冠状动脉）降低前后负荷，同时具有一定的促进钠排泄、利尿及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的作用[13]。在长期的临床应用中显示该药对于急性心衰患者安全性较好，并可明显改善患者血流动力学和呼吸困难的相关症状。由于在临床应用中积累了众多的循证医学证据和文献资料，因此新活素获得了国内外多个权威指南共同推荐，包括2016ACC/AHA心衰管理指南，2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南，2018AHA右心衰竭的评估和管理科学声明，2018中国心衰诊断和治疗指南及2019心衰合理用药指南等。

由于老年心衰患者常伴有衰弱、认知功能障碍、多重用药等慢病共存的情况，同时老年人常作为心衰治疗的临床排除标准而缺乏更多的循证医学证据[14]，给临床工作带来不便。本研究的特点在于将高龄急性心衰患者纳入观察人群，特别是当患者出现利尿剂抵抗时观察了新活素的疗效、安全性及其对尿量的改善情况，并初步摸索了高龄患者的使用剂量。

本研究结果显示，在高龄急性心衰患者中，新活素可改善急性心衰患者的心脏功能，特别是在患者出现利尿剂抵抗时加用新活素对利尿效果仍有改善，且对患者肾功能和电解质的影响小。但因本研究样本量较少，只能对新活素治疗利尿剂抵抗的高龄急性心衰患者的疗效作一初步评判，今后需增加样本量及观察时间。总之对于高龄患者要合理使用利尿剂、制定个体化的治疗方案，希望通过更多用药经验的积累，使新活素在老年心衰人群中能更好、更安全地被应用，成为急性心衰患者存在利尿剂抵抗时的良好选择。