程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期肝癌致多系统不良反应1例的诊疗经验

赵继伟 曾志芬 曾红华 张萌

中山大学孙逸仙纪念医院全科医学科（广州 510000）

原发性肝癌为全球常见恶性肿瘤之一，其中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为主，约占75%～85%，我国是HCC 高发国家，大部分肝癌患者初诊时为中晚期，传统治疗方法治疗效果有限。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）是通过阻断细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、抑制程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）对T 细胞活化和增殖，恢复T 细胞对肿瘤的杀伤功能，从而消除肿瘤，对HCC 治疗显示出潜在疗效。ICPis 通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤，使恶性肿瘤患者广泛受益的同时，还非特异性激活免疫系统引起相应器官出现炎症症状，称之为免疫相关性不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。严重的irAEs 需要药物干预甚至要终止ICPis 治疗，因此irAEs 的早期识别、处理成为PD-1抑制剂安全使用的重要内容。本文介绍1 例晚期肝细胞肝癌患者应用帕博利珠单抗（可瑞达）后出现免疫相关结肠炎、急性胰腺炎、糖尿病的临床表现及诊治经过以提高医生对irAEs 的认识。本项目经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会审批通过。伦理号（SYSEC-KY-KS-2022-051）。每次用药均获得患者及家属同意，并签署知情同意书。

1 病例资料

患者男性，47岁，于2020年7月28日因“突发腹痛”行腹部CT 示：“肝占位病变破裂出血”，于外院急行“选择肝动脉造影+栓塞术”后转入我科。体格检查：体温36.6 ℃，脉搏80 次/min，呼吸20 次/min，血压116/73 mmHg，体重76 kg，身高172 cm，BMI：25.68 kg/m2。我院查上腹部CT示：肝右叶肿块治疗后改变（大小约84 mm×74 mm），未见明显活性，肝内弥漫碘油沉积，门脉右支、肝右静脉部分显示不清，考虑介入术后改变，腹腔大量积血、积液（图1）。甲胎蛋白（AFP）2.58 ng/mL（参考值≤7 ng/mL），异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）3775.85 mAU/mL（参考值：0～40 mAU/mL），乙肝（+），空腹血糖：4.8 mmol/L，糖基化血红蛋白5.7%，肾上腺、甲功、风湿免疫、结核、心功能、胰酶等检查均未见异常。临床诊断：（1）肝癌破裂出血（CNLC Ⅳ期）；（2）慢性乙型病毒性肝炎。经对症治疗后，患者体能状态评分（ECOG）评分1～2 分，评估可以进一步治疗后，于2020年8月26日开始行“帕博利珠单抗（可瑞达）200 mg q21d×4+仑伐替尼8 mg qd”方案治疗至2020年11月及其他对症治疗。诊疗流程见图2。复查影像学肿瘤大小稳定，肿块内部可见坏死残腔（图1），异常凝血酶原进行性下降（图3）。经综合转化治疗后患者获得手术机会，于2020年11月24日行手术治疗，术后病理：S7、S8 肝肿物：肝细胞癌（中分化），大小约8 cm × 8 cm × 7.6 cm，伴大片坏死及出血，未侵犯肝被膜，个别脉管内见悬浮癌细胞，腹壁肝细胞癌转移。患者于2020年11月初开始先后出现结肠炎、急性胰腺炎、糖尿病，经及时诊疗后相关症状均得到有效控制。2021年9月因再发腹泻、血糖控制不佳，暂停相关免疫治疗。irAEs 诊疗过程报告如下。

图1 CT 影像Fig.1 CT image

图2 诊疗流程图Fig.2 Flowchart of diagnosis and treatment

图3 异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）监测值Fig.3 Abnormal prothrombin（PIVKA-Ⅱ）monitoring values

2020年11月初，患者因轻-中度腹胀痛，伴大便次数增多，为黄色稀烂便，8～10 次/d，大便潜血（+），大便细菌及难辨梭菌、寄生虫等检查阴性。肠镜示：结、直肠黏膜溃疡，结肠多发息肉。肠镜病理（图4）：标本1（距肛门65 cm 横结肠）活检：结肠黏膜组织呈慢性炎，灶性糜烂，可见隐窝脓肿，固有层见大量中性粒细胞及少量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞（约15 个/HPF）浸润，部分腺上皮轻度不典型增生。标本2（距肛门45 cm 降结肠）活检：结肠黏膜组织呈慢性炎，伴糜烂，较多淋巴细胞、浆细胞及少量嗜酸性粒细胞（约20 个/HPF）浸润，部分腺上皮中度不典型增生。考虑PD-1 抑制剂相关结肠炎，根据2020年美国国家综合癌症网络（NCCN）免疫治疗相关毒性管理指南，为3 级肠炎，考虑激素对ICPis 疗效影响，暂未行激素治疗，予美沙拉嗪1 g tid、调节肠道菌群、抑酸护胃及对症治疗，患者症状缓解，大便逐渐恢复正常，后维持治疗3 个月。3 个月后复查肠镜：肠道未见明显异常。

图4 肠镜病理Fig.4 Colonoscopic pathology

2020年12月底，患者腹痛伴发热来诊，查血脂肪酶917 U/L（参考值：0～60 U/L），血清淀粉酶652 U/L（参考值：20～130 U/L），尿淀粉酶2 658 U/L（0～520 U/L），复查血脂、风湿四项、免疫八项、狼疮二项、血管炎四项、抗ENA 抗体谱等自身免疫相关指标均未见异常，上腹MR 及B 超均提示：新发急性胰腺炎可能（图5）。予禁食、抑制胰酶、抗感染等治疗半月，患者胰酶下降缓慢，进食后症状反复、胰酶再次升高。考虑PD-1 抑制剂相关急性胰腺炎，根据2019年NCCN 指南，为3～4 级胰腺炎。2021年1月13日开始甲强龙20 mg qd治疗，复查胰酶逐渐恢复正常，腹部症状消失。出院后改为甲泼尼龙片20 mg qd 口服并每周减量至2021年2月24日停用。

2021年2月初患者返院治疗时，查随机血糖偏高24.0 mmol/L，空腹血糖15.4 mmol/L，酮体：0.35 mmol/L（0～0.3），pH 值：7.4，糖基化血红蛋白：9.5%，胰岛自身抗体：胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、胰岛细胞抗体（ICA）均阴性。无明显口干、多饮、多尿等症状。综合考虑诊断PD-1 抑制剂相关糖尿病、糖尿病酮症，经糖尿病膳食、“诺和平10～14 U 睡前+诺和锐8～10 U 三餐前”皮下注射控制血糖稳定后，查胰岛B 细胞功能进行性下降几近衰竭（图6），复查MR 提示胰腺萎缩（图5），目前持续依赖胰岛素控制血糖。

图5 MR 影像Fig.5 MR images

图6 胰岛细胞功能监测（C 肽）Fig.6 Islet cell function monitoring（C-peptide）

2 讨论

免疫治疗导致的T 细胞无限制的激活破坏了机体免疫耐受状态，可能导致irAEs 的发生，可以发生于各个系统，最常见的是皮肤和胃肠道，其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管等。可多发生于药物治疗各个时期，可能在治疗期间或治疗停止后的任何时间发生，多数irAEs 发生于首次给药后的3～6 个月内，也可以在治疗结束1年后出现。早期识别、早期处理可减少免疫相关不良反应的持续时间和严重程度，甚至使其可逆。

胃肠道毒性是使用免疫检查点抑制剂后第二常见的irAEs，主要表现为腹泻、腹痛、结肠炎、小肠结肠炎等，处理不及时可能出现肠梗阻、巨结肠、肠穿孔等并发症，甚至导致死亡，常导致免疫治疗的中断。该例患者irAEs 以腹泻、腹痛为主要症状，约在PD-1 抑制剂治疗第9 周出现。与文献报道的开始用药与胃肠道症状出现时间基本一致。腹泻是ICPis 治疗最常见的胃肠道症状。本例患者腹泻最严重时表现为8～10 次/d 的黄色稀烂便，多次粪便病原学检查为阴性，排除感染性因素，肠镜检查证实结肠炎，肠镜病理与文献报道免疫药相关性结肠炎病理相同。考虑为帕博利珠单抗引起的结肠炎，遂停用。为平衡患者抗肿瘤疗效，且拟行手术，未予激素治疗。尽管指南未推荐美沙拉秦作为治疗药物，但国内外均有文献报道美沙拉嗪治疗免疫药相关结肠炎有效，可以考虑用于轻度结肠炎患者的治疗或维持治疗。国外也有研究表明粪便微生物群组成与肿瘤对于ICPis的治疗反应相关。本例患者应用美沙拉嗪、调节肠道菌群等治疗亦取得良好疗效。因此临床上，对于ICPis 相关结肠炎，早期应用益生菌、及时应用氨基水杨酸制剂抗炎治疗或许可以作为治疗方案之一，这有待大数据进一步证实。

胰腺炎为该患者出现的第二个irAEs，在PD-1抑制剂应用的第16 周出现典型性急性胰腺炎表现，予常规急性胰腺炎治疗后效果欠佳，应用激素后胰腺炎得到有效控制，诊疗过程及时有效。文献报道ICPis 相关胰腺炎相对罕见，早期症状可能只有脂肪酶和淀粉酶升高，部分活动性胰腺炎并无影像学表现，这造成部分病例诊断相对困难。临床医生在充分排除胆结石、酒精和高甘油三酯血症等诱发胰腺炎的因素，考虑到ICPis 相关胰腺炎可能。ICPis 相关胰腺炎发生率、相对风险及发病机制尚不清楚。有文献指出免疫相关性胰腺炎的发生与免疫检查点抑制剂的种类、是否联合使用免疫检查点抑制剂以及肿瘤种类有关。目前国外尚无免疫相关胰腺炎死亡病例报告，国内相关报道较少，但尽早识别irAEs 在免疫治疗过程中至关重要，积极有效的治疗有助于提高用药安全性，减少潜在并发症。

该患者在PD-1抑制剂治疗第20周发现血糖明显升高，复查胰岛功能进行性下降至衰竭，长期依赖胰岛素治疗。ICPis 治疗引起的原发性糖尿病的概率较低（＜1%），采用抗PD-1 和PD-L1 治疗引起的糖尿病较抗其他ICPis 更多见，发生在1 周到54 个月不等，平均在ICPis 治疗开始后20 周诊断。ICPis 引起的自身免疫性糖尿病通常是以糖尿病酮症酸中毒为首发症状的1型糖尿病。本例患者糖尿病起病时间及首发症状与文献报道一致。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出对于经胰岛素治疗后血糖得到控制的患者，可考虑重新开始ICPis治疗。本例患者在诊断糖尿病4 周前出现ICPis 相关胰腺炎，胰腺炎控制后出现糖尿病，血糖控制稳定后，重启ICPis 治疗，但胰岛功能却进行性恶化，发生不可逆糖尿病。国外有研究发现在27 例发生PD-1 或PD-L1 抑制剂相关糖尿病患者中，其中42%患者诊断糖尿病前后发生过胰腺炎。提示ICPis相关胰腺炎及糖尿病有着一定相关性，临床工作中，发现患者出现其中一种irAEs，要高度警惕另一种并发症出现可能。

目前ICPis 对肿瘤的治疗的潜在疗效是肯定的，但应用ICPis 过程的不良反应也不容忽视，关于irAEs 的预防尚无确切方法，只能通过早期识别、早期治疗，避免因irAEs 导致死亡。临床诊疗实践中，平衡肿瘤及不良反应治疗，多学科诊疗协作，选择个体化治疗方案，尽量延长有效的ICPis 治疗时间，延长患者的远期预后及生活质量。