HELLP综合征产妇产前出凝血功能在产后出血和胎儿不良结局预测中的价值

吴群尔， 陈慧芬

（同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040）

溶血肝功能异常血小板减少（hemolysis，elevated liver and function-low platelet count，HELLP）综合征以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，是妊娠期高血压疾病的严重并发症[1]。以往研究结果表明，HELLP综合征可能是重度先兆子痫的一种类型[2]，但产妇产后出血和胎儿不良结局率明显高于先兆子痫产妇。出凝血功能检测[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体（D-dimer，DD）、凝血酶时间（thrombin time，TT）]对于判断出血-血栓性疾病有重要的临床价值。ABILDGAARD等[3]发现，HELLP综合征产妇止血系统存在不同程度的改变，而止血系统的改变有助于判断疾病严重程度和预后。因此，评价HELLP综合征产妇产前出凝血功能对产后出血和胎儿不良结局的预测价值，以便及时采取预防措施，具有重要的临床意义。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2012年1月—2020年8月同济大学附属第一妇婴保健院先兆子痫产妇417例，其中未并发HELLP综合征354例（非HELLP综合征组），并发HELLP综合征63例（HELLP综合征组）。先兆子痫诊断参照中华医学会《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[4]；排除合并原发性高血压、内分泌疾病、心力衰竭、急慢性肾炎、肿瘤等器质性疾病者。HELLP综合征诊断标准[4]：（1）血管内溶血[外周血可见破碎红细胞、球形红细胞，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高]；（2）血清总胆红素（total bilirubin，TB）≥20.5 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥40 U/L，或天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）≥70 U/L；（3）血小板（platelet，PLT）计数<100×109/L；3项中有任意1项阳性即诊断为HELLP综合征。排除标准：未在同济大学附属第一妇婴保健院终止妊娠；合并心肺等重要器官功能不全；合并凝血系统功能障碍；产前2 d未检测凝血功能。

1.2 仪器与试剂

LDH试剂购自四川迈克公司，AST、ALT、TB、尿素（urea，UREA）、肌酐（creatinine，Cr）试剂购自日本富士胶片和光纯药株式会社，出凝血功能试剂购自德国西门子公司，血常规项目试剂购自日本希森美康公司。检测仪器为日立7600全自动生化分析仪（日本日立公司）和CS-5100全自动凝血分析仪、XE-2100全自动血液分析仪（日本希森美康公司）。

1.3 方法

收集417例产妇肝肾功能、血常规、出凝血功能（产前2 d）、产后出血（阴道分娩出血量≥500 mL或剖宫产后出血量≥1 000 mL[5]）、胎儿不良结局（胎儿窘迫、胎儿窒息、围产儿死亡、眼底异常）等临床资料。将63例HELLP综合征产妇根据有无产后出血分为产后出血组（19例）、非产后出血组（44例）；根据有无胎儿不良结局分为胎儿不良结局组（22例）、无胎儿不良结局组（41例）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。正态分布计量资料用±s表示，2组间比较采用独立样本t检验。采用Pearson相关性分析评价HELLP综合征产妇产前出凝血功能与产后出血的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线评价出凝血功能预测产后出血和胎儿不良结局的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HELLP综合征组与非HELLP综合征组各项指标比较

HELLP综合征组PLT计数、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、Fib均低于非HELLP综合征组（P<0.05），LDH、AST、ALT、TB、UREA、Cr、DD均高于非HELLP综合征组（P<0.05），其他指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 HELLP综合征组与非HELLP综合征组实验室检查结果 比较

2.2 产后出血组与非产后出血组产前出凝血功能各项指标比较

产后出血组产前Fib低于非产后出血组（P<0.05），产前DD均高于非产后出血组（P<0.05），PT、APTT、TT差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 产后出血组与非产后出血组产前出凝血功能各项指标比较

2.3 胎儿不良结局组与无胎儿不良结局组产前出凝血功能各项指标比较

胎儿不良结局组产前Fib低于无胎儿不良结局组（P<0.05），产前DD高于无胎儿不良结局组（P<0.05），PT、APTT、TT差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 胎儿不良结局组与无胎儿不良结局组产前出凝血功能各项指标比较

2.4 产前出凝血功能与产后出血相关性分析

Pearson相关分析结果显示，HELLP综合征产妇产后出血与产前Fib呈负相关（r=-0.187，P<0.05），与产前DD呈正相关（r=0.146，P<0.05），与产前PT、APTT、TT无相关性（r值分别为0.046、0.071、0.012，P>0.05）。

2.5 产前Fib、DD判断产后出血的ROC曲线

ROC曲线分析结果显示，HELLP综合症产妇产前Fib、DD判断产后出血的曲线下面积分别为0.754（95%可信区间为0.619～0.889）、0.654（95%可信区间为0.513～0.794），最佳临界值分别为2.98 g/L和0.94 μg/mL，敏感性均为63.6%，特异性分别为78.9%、63.4%。见图1。

图1 产前Fib、DD预测产后出血的ROC曲线

2.6 产前出凝血功能判断胎儿不良结局的效能

PT、APTT、Fib、DD、TT判断胎儿不良结局的曲线下面积分别为0.512（95%可信区间为0.416～ 0.732）、0.579（95%可信区间为0.442～0.757）、 0.594（95%可信区间为0.503～0.704）、0.556（95%可信区间为0.498～0.697）、0.521（95%可信区间为0.420～0.755），P>0.05。

3 讨论

先兆子痫是源于胎盘发育异常和功能异常的妊娠期特有疾病，可由多种因素导致全身性炎症反应和多器官功能障碍[6]。以往研究结果表明，有先兆子痫或者HELLP综合征既往史是HELLP综合征的独立影响因素[7]。本研究417例先兆子痫产妇中，有63例（15.11%）并发HELLP综合征，低于王晓临的报道[8]，可能与研究样本差异有关。传统观点认为，HELLP综合征产妇血管内皮受损激活了凝血系统，导致微血栓形成，进而导致组织缺血、脏器受损，最终引起溶血、氨基转移酶升高、PLT减少[9]。本研究结果显示，HELLP综合征组LDH、AST、ALT、TB、UREA、Cr、DD均高于非HELLP综合征组（P<0.05），PLT计数、Hb、Fib低于非HELLP综合征组（P<0.05），提示HELLP综合征患者更易发生肝肾功能衰竭，病情更危重。

有研究结果表明，产后出血的主要原因是出凝血功能紊乱和子宫收缩乏力[10]。出凝血系统包括凝血系统和纤溶系统，两者保持动态平衡。HELLP综合征产妇血管内皮受损，内皮下胶原纤维暴露，启动了内源性凝血途径；组织因子被释放，启动了外源性凝血途径；同时血小板活化，引起血小板聚集，继而激活纤溶系统、抗凝蛋白，导致止血系统持续性、消耗性改变[11]。本研究发现，产后出血组Fib低于非产后出血组（P=0.046），DD高于非产后出血组（P=0.004），提示产后出血组凝血系统更为紊乱。本研究相关性分析结果显示，Fib与产后出血呈负相关（r=-0.187，P<0.05），DD与产后出血呈正相关（r=0.146，P<0.05）；ROC曲线分析结果显示，Fib预测产后出血的曲线下面积为0.754（95%可信区间为0.619～0.889），最佳临界值为2.98 g/L；DD预测产后出血的曲线下面积为0.654（95%可信区间为0.513～0.794），最佳临界值为0.94 μg/mL。提示检测HELLP综合征产妇产前血浆Fib和DD有助于判断产后出血。建议对Fib低于最佳临界值和DD高于最佳临界值的产妇做好产后出血相关处理预案。Fib既是凝血级联激活底物，又是纤溶系统裂解底物；DD是重要的纤溶标志物。妊娠中晚期，孕妇Fib水平升高2～4倍，有利于Fib沉积于子宫肌间和胎盘绒毛间，以维持胎盘完整性，使其产后顺利剥离，是预防产后出血的重要机制[12]。Fib少量降低并不影响PT、APTT、TT的检测结果[13]。COLLINS等[14]发现，当Fib<2 g/L时，产后出血阳性预测值为100%；当Fib>4 g/L时，产后出血阴性预测值为79%。王留香等[15]发现，DD预测产后出血的敏感性为91.59%，特异性为83.28%，曲线下面积为0.887。HELLP综合征产妇剖宫产率高于正常产妇，产后出血影响因素更为复杂，产前纠正Fib、DD水平可能对减少产后出血有一定作用[16]。本研究发现，胎儿不良结局组Fib低于无胎儿不良结局组（P<0.05），DD高于无胎儿不良结局组，但产前出凝血功能各项指标判断胎儿不良结局的曲线下面积均<0.6，提示母体内出凝血状态不能用于预测胎儿不良结局，与马思思等[17]的研究结果不一致，可能与样本来源不同有关。

本研究样本量偏少，且未讨论PLT计数和其他指标对产后出血、胎儿不良结局是否有预测价值，也未分析Fib、DD超临界值产妇予以纠正后是否能有效减少产后出血的发生，以上不足有待于增加临床样本后，再进一步分析。