IL-6和YKL-40在头颈部鳞状细胞癌患者预后评估中的价值

王小飞， 傅江涛， 朱双媚

（1.丽水市人民医院耳鼻咽喉科，浙江 丽水 323000；2.丽水市人民医院肿瘤科，浙江 丽水 323000）

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是发生在口腔、喉部和咽部的鳞状细胞癌的统称，其整体治疗效果较差，因而探索HNSCC的生物标志物对制定诊疗方案和评估预后具有极其重要的意义。白细胞介素（interleukin，IL）-6是一种由212个氨基酸组成的可溶性蛋白，在炎症及免疫等生物学过程中发挥着重要的调控作用[1]。人类软骨糖蛋白39（cartilage glycoprotein 39，YKL-40）是一种分泌型糖蛋白，滑膜细胞、软骨细胞、内皮细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等多种细胞均可分泌YKL-40[2]。有研究结果显示，YKL-40参与了血管生成和细胞生长、增殖、分化等病理生理过程[3]。YKL-40在结肠癌[4]、乳腺癌[5]等多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，且血清YKL-40水平与患者预后有关。为此，本研究拟探讨血清IL-6和YKL-40在HNSCC患者预后评估中的价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2012年1月—2020年1月丽水市人民医院收治的HNSCC患者130例，其中男74例、女56例，年龄（61.08±11.12）岁。所有患者均经病理学检查明确诊断。排除标准：（1）HNSCC由其他部位肿瘤转移形成；（2）既往或就诊时合并其他恶性肿瘤；（3）合并严重的器官损伤，如肝、肾功能不全；（4）合并风湿性疾病或急性感染等可能影响血清IL-6和YKL-40水平的疾病；（5）临床资料、实验室检查结果或随访资料不全。

1.2 方法

1.2.1 样本采集及检测 采集所有患者治疗前外周静脉血5 mL，离心分离血清，-80 ℃保存，统一检测。采用酶联免疫吸附试验检测血清IL-6和YKL-40水平。IL-6检测试剂盒购自美国R&D公司，YKL-40试剂盒购自美国Invitrogen公司。检测仪器为1510型酶标仪（美国ThermoFisher Scientific公司）。

1.2.2 一般资料 采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）相关标准[6]对患者进行肿瘤分级和分期。通过医院电子病历系统收集所有患者的一般临床资料和实验室检查结果，包括年龄、性别、肿瘤部位、TNM分期及治疗方式等。

1.2.3 随访 对所有患者进行随访，随访终点为全因死亡或随访期结束，患者总生存期为样本采集开始至任何原因导致的死亡止。出现终点事件的患者自动退出随访队列。随访时间截至2021年1月1日，仍未出现终点事件记为删失数据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定IL-6和YKL-40判断患者预后的最佳临界值，并依此进行分组。采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者的生存情况，生存期的比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型分析影响HNSCC患者总生存期的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HNSCC患者的一般资料

130例HNSCC患者中，肿瘤部位为口咽45例（34.62%）、喉75例（57.69%）、下咽10例（7.69%）；TNM分期Ⅰ期10例（7.69%）、Ⅱ期29例（22.31%）、Ⅲ期57例（43.85%）、Ⅳ期34例（26.15%）。

2.2 IL-6、YKL-40与HNSCC患者临床病理特征的关系

ROC曲线分析结果显示，IL-6和YKL-40判断HNSCC患者预后的最佳临界值分别为19.8 pg/mL和119 μg/L。与IL-6≤19.8 pg/mL组比较，IL-6>19.8 pg/mL组TNM分期Ⅲ期和Ⅳ期患者所占比例显著升高（P<0.05）；2个组之间性别、年龄、肿瘤部位和治疗方式差异均无统计学意义（P>0.05）。与YKL-40≤119 μg/L组比较，YKL-40>119 μg/L组年龄和TNM分期Ⅲ期、Ⅳ期患者所占比例显著升高（P<0.05）；2个组之间性别、肿瘤部位和治疗方式差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1、表2。

表1 IL-6与HNSCC患者临床病理特征的关系

表2 YKL-40与HNSCC患者临床病理特征的关系

2.3 不同IL-6和YKL-40水平HNSCC患者Kaplan-Meier生存曲线分析

130例HNSCC患者中死亡79例。中位随访期为30.5个月（四分位区间为18～47个月）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，IL-6>19.8 pg/mL组中位生存期（27个月）显著短于IL-6≤19.8 pg/mL组（55个月）（P<0.001）；YKL-40>119 μg/L组中位生存期（31个月）显著短于YKL-40≤119 μg/L组（47个月）（P=0.002）。见图1。

图1 不同IL-6和YKL-40水平HNSCC患者Kaplan-Meier生存曲线

2.4 影响HNSCC患者总生存期的危险因素分析

单因素Cox比例风险回归分析结果显示，TNM分期、IL-6和YKL-40与患者预后有关。多因素Cox比例风险回归分析结果显示，TNM分期、IL-6和YKL-40是影响HNSCC患者总生存期的危险因素[风险比（hazard ratio，HR）值分别为2.65、1.78、1.69，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.64～5.64、1.43～3.07、1.28～2.10]。见表3。

表3 影响HNSCC患者总生存期的危险因素分析

3 讨论

HNSCC是发生于头颈部的常见的恶性肿瘤。虽然手术和放疗、化疗等治疗方法能提高局部控制率，但HNSCC患者的总体生存期并未显著提高[7]。当HNSCC患者出现颈部淋巴结转移时，其5年生存率仅为40%；若出现远隔转移，则5年生存率进一步下降至20%[8]。因此，对HNSCC预后标志物的深入研究有助于及时采取合适和有效的干预措施，延长患者生存时间。

巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞等多种细胞均可分泌IL-6。本研究结果显示，IL-6与HNSCC的临床特征及患者预后关系密切，是影响患者总生存期的危险因素，检测其水平有助于判断HNSCC患者的预后。DUFFY等[9]的研究结果显示，HNSCC患者IL-6水平显著高于正常对照者（P<0.05）。MOJTAHEDI等[10]的研究结果显示，随着TNM分期的增高，HNSCC患者的IL-6水平逐步升高。这与本研究结果（IL-6水平较高患者的TNM分期Ⅲ期和Ⅳ期所占比例显著升高）相似。还有研究发现，IL-6与喉鳞癌[11]和口腔鳞癌[12]患者预后不良有关。

IL-6与HNSCC预后不良的具体分子通路和机制尚不明确。YADAV等[13]的研究结果显示，IL-6能诱导上皮-间质转化，促进HNSCC的远隔转移。LEDERLE等[14]的研究结果显示，IL-6可调控复杂的细胞因子网络，以促进鳞癌细胞的增殖。还有研究发现，肿瘤细胞IL-6表达与HNSCC耐药[15]和放射抵抗[16]有关。

YKL-40是一种相对分子质量为40 000的分泌型糖蛋白，肿瘤细胞和软骨细胞等均可以合成和分泌YKL-40。一项涵盖41个队列研究的Meta分析结果显示，YKL-40水平升高是胃肠道肿瘤、卵巢癌、肺癌、泌尿道肿瘤和脑胶质瘤患者总生存期缩短的独立危险因素[17]，与本研究结果一致。ROSLIND等[18]发现，HNSCC细胞高表达YKL-40，且血清YKL-40水平升高的HNSCC患者总生存期和无复发生存期显著缩短。SHAO等[19]的研究结果显示，YKL-40可诱导肿瘤组织新生血管生成，抑制YKL-40表达后肿瘤新生血管生成减少。虽然目前已确认YKL-40在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，但YKL-40与HNSCC预后不良相关的具体分子机制尚不明确，仍需进一步研究。

本研究的样本量较大，纳入的患者具有代表性。但本研究亦存在不足：（1）本研究为回顾性分析，研究结果可能有一定的偏差；（2）患者的异质性较大，头颈部不同部位的鳞状细胞癌预后可能存在差异；（3）仅检测了患者治疗前血清IL-6和YKL-40水平，动态检测这2个指标的变化情况可能更有意义；（4）本研究为单中心研究，结论有待前瞻性、多中心研究进一步验证。

综上所述，血清IL-6和YKL-40水平是影响HNSCC患者总生存期的危险因素，可用于评估患者的预后。联合检测血清IL-6与YKL-40水平对评估HNSCC患者预后有积极的意义。