复发性卵巢性索间质肿瘤的临床特点及预后因素

张 帆 熊 艳 芦玉兰 李 蓁

武汉大学中南医院妇瘤科/湖北省肿瘤医学临床研究中心/肿瘤生物学行为湖北省重点实验室湖北 武汉 430071

卵巢性索间质肿瘤（ovarian sex cord stromal tumor，OSCST）来源于原始性腺中的性索及间质组织，往往由良性或低级别恶性的卵巢粒层细胞、成纤维细胞、卵泡膜细胞及其黄素化细胞、Sertoli 细胞和Leydig 细胞等成分单一或混合构成，是一种少见的卵巢肿瘤［1］。它们占卵巢肿瘤的0.8%～9%、卵巢恶性肿瘤的5%～7%左右［2］。全球范围内，每年约有1.6 万人被诊断为恶性OSCST［3］。虽然相对于上皮源性的卵巢恶性肿瘤，卵巢恶性性索间质肿瘤发病率低、临床分期早、短期内手术治疗预后较好，但其倾向于远期复发，且出现复发后死亡率较高，所以，仍需临床重点关注。目前，由于缺乏大宗的临床病例研究，对于复发性OSCST 的治疗和预后的相关影响因素仍不能确定，因此，治疗上也缺乏统一有效的方案。本文对武汉大学中南医院收治的127 例OSCST 中12 例复发患者的临床资料进行回顾性分析，结合文献探讨可能影响治疗及预后的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料2012 年6 月至2021 年12 月期间武汉大学中南医院共收治127 例OSCST 患者。本研究选取其中随访资料完整的12 例复发性OSCST 患者进行回顾性研究。复发患者除1 例外，其余患者均在外院接受了初次手术治疗。通过查阅患者外院及本院病历，收录首次发病年龄、生育史、肿瘤部位、治疗方案、肿瘤分期、术后病理类型、复发部位、复发后的治疗情况、患者结局等多项信息。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）有明确的组织病理学诊断，依据2014 版WHO 女性生殖系统肿瘤病理学分类标准确诊为OSCST；（2）复发性OSCST 患者；（3）临床资料完整，具有依从性强，随访资料可信度高的患者。

排除标准：（1）病理诊断明确为非OSCST；（2）初次诊治为OSCST 患者；（3）合并有其他恶性肿瘤的患者；（4）临床资料残缺的患者。

1.3 分期及治疗效果评价标准临床分期采用国际妇产科联盟（FIGO）2014 年分期标准。手术效果评价以患者术后肉眼无残留病灶或残余肿瘤最大直径小于1 cm 定义为满意缩瘤组；患者术后肉眼残留病灶最大直径大于1 cm 定义为不满意缩瘤组。

1.4 随访及统计学处理通过门诊定期复诊或电话随访的方式获取相关数据。利用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。观测资料均为计数资料，以例数及百分比（%）描述，统计比较采用Fisher 确切概率法。采用COX 回归模型进行单因素、多因素分析。采用Log-rank 法分析组间统计学意义，Kaplan-Meier 方法进行生存分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 初诊临床特征127 例本院收治、经病理确诊的OSCST 患者127 例患者年龄11～85 岁，中位年龄47 岁，其具体临床特征见表1。

表1 127 例OSCST 患者的临床特征

12 例复发性OSCST 患者首诊时的中位年龄为39.5 岁，其中最小12 岁，最大63 岁；绝经前有9 例，绝经期有3 例，患者中4 例没有生育，而其余8 例已完成生育。这12 例患者均给予手术治疗，术中发现11 例患者病灶涉及单侧卵巢，1 例患者双侧卵巢均可见病灶；并且6 例患者卵巢包膜完整，6 例患者卵巢表面已破裂。所有患者均未行术前新辅助化疗，4 例患者术中行保留生育功能的手术（卵巢肿瘤剔除或是单侧附件切除），2 例患者行子宫+附件切除，6 例患者行卵巢肿瘤细胞减灭术。术后的病理类型中成人型颗粒细胞瘤10 例，低分化Sertoli-Leydig 细 胞 瘤1 例，环 状 小 管 性 索 肿 瘤1 例；FIGO 临 床分期Ⅰ期8 例，Ⅱ期3 例，Ⅲ期1 例。术后有7 位患者给予了铂类为基础的静脉化疗（见表2）。

表2 12 例复发性OSCST 患者临床病理特征

2.2 首次复发特点12 例复发性OSCST 患者首次复发距初次治疗结束的中位无疾病进展期（PFS）为67.5（6～120）月。其中近期复发（＜5 年）患者6 例，远期复发（≥5 年）患者6 例。12 例患者首次复发时5 例为单发病灶，7 例出现多个复发转移病灶；6 例复发病灶局限在盆腔，剩余6 例出现盆腹腔多发转移。数据同时显示4 例未育患者均在5年内复发，且术中都给予了保留生育功能的手术，术中仅1 例患者发现肿瘤包膜完整，其余3 例均发现包膜破裂。术后病检显示2 例为成人型颗粒细胞瘤，1 例低分化Sertoli-Leydig 细胞瘤，1 例环状小管性索肿瘤。未育患者术后2 例给予博来霉素（Bleomycin，BLM）、依托泊苷（Etoposide，VP-16）及顺铂（Cisplatin，DDP）联合静脉化疗(即BEP 方案)，剩余2 例未行补充治疗。将近、远期患者初治时的临床病理资料进一步统计分析发现患者的年龄、生育史、病理类型、临床分期、包膜完整性、原发肿瘤部位、手术方式、术后是否行化疗、复发肿瘤部位等多种因素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表3 OSCST 患者近期与远期复发的影响因素（例)

2.3 多次复发特点12 例患者中除2 例仅复发一次外，其余10 例患者均经历了2～6 次不等的复发过程，总共有33 次复发，多次复发的中位PFS 为24（1～110）月，最终6 例患者死亡，6 例患者存活。包括12 次盆腔复发，15 次盆腹腔复发（其中5 次含肝转移），3 次淋巴结复发（含2 次腹膜后淋巴结转移，1次纵隔淋巴结转移），3 次骨转移（肋骨、胸椎转移）。33 次复发中28 次出现多发转移复发灶，仅5 次为单发转移病灶。

2.4 复发后治疗情况33 次复发均接受治疗，其中23 次给予手术治疗（18 次治疗为手术联合化疗，3次为单纯手术治疗，2 次为手术联合放化疗），8 次为单纯化疗，2 次为放化疗联合治疗。手术治疗中17次手术到达满意缩瘤，6 次手术残余病灶大于1 cm。6 次复发治疗中使用了新辅助化疗。共有30 次复发治疗中涉及静脉化疗，BEP 化疗方案使用14 人次，紫杉醇（Pacilitaxel）+卡铂（Carboplatin）（即TC 方案）使用13 次，其他化疗方案使用3 次。化疗患者中化疗周期数≤4 为22 次，周期＞4 者有8 次。每次复发治疗结束后评估残留病灶直径小于1 cm 有18次，残 留 病 灶 大 于1 cm 有15 次。33 次 复 发 中，6 例出现完全缓解，其余27 次治疗后出现疾病再次进展甚至死亡。

2.5 影响再次复发的单因素及多因素分析患者初次复发中位PFS 为67.5 个月，再次复发后中位PFS 明显缩短至24 个月，通过COX 回归模型分析影响再次复发的相关因素。COX 单因素分析发现治疗方式、术后残余瘤、复发治疗后可测量病灶是影响肿瘤复发的相关因素（P＜0.05）。将上述单因素分析有统计学意义的变量进一步纳入COX 多因素回归模型，其结果发现复发治疗后的治疗方式、可测量病灶大小是影响复发的独立预后因素（见表4）。通过Kaplan-Meier 方法进行生存分析，结果显示复发治疗后的治疗方式（P=0.001）、术后残余瘤（P=0.012）、复发治疗后可测量病灶（P=0.003）与肿瘤复发密切相关（见图1）。

图1 治疗方式、残余病灶对OSCST 患者PFS 的影响

表4 COX 回归分析影响OSCST 患者复发的因素

3 讨论

卵巢性索间质肿瘤（OSCST）是一种较为少见的卵巢肿瘤，它们大多数属于良性肿瘤，仅有部分出现复发性转移的恶性征象。数据显示，不同于上皮性卵巢恶性肿瘤，大部分OSCST 确诊时属于早期，且恶性程度较低，临床上卵巢外组织和血管、淋巴结转移少见［4］。

目前美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等多项指南在原发性OSCST治疗上基本实现规范化策略。首先，建议治疗以手术切除为主，术中可不切除盆腔淋巴结，对于有生育需求的可考虑保留生育功能［5，6］。其次，OSCST术后对于病理分化差、含有异源成分的Ⅰ期以及Ⅰc～Ⅳ期患者可补充以铂为基础的化疗。3～6 周期的TC、BEP 为其常见的化疗方案［7］。

本研究入组的12 例患者首诊时均给予了手术治疗，其中4 例行保留生育功能的手术，8 例切除子宫及附件，5 例在此基础上切除了盆腔淋巴结，但无一例存在淋巴结转移。6 例Ⅰa 期患者中2 例术后补充含铂化疗，2 例Ⅰc 期患者1 例术后给予BEP 方案化疗，剩余4 例Ⅱ～Ⅲ期患者术后均给予BEP 或TC 方案化疗。与现有治疗原则基本相符。

虽然多数OSCST 预后较好，但仍有部分会出现复发转移。文献提示，相较于上皮性卵巢癌，OSCST 复发间隔时间较长，中位复发时间为4～6年，部分可达30 余年，因此建议临床长期随访观察［8］。本研究12 例患者中位随访时间为156 个月（18～348 月），随访中观察到首次复发中位时间67.5 个月（6～120 月），与前人研究基本一致。进一步分析显示所有患者中除2 例仅复发一次外，其余10 例均经历了2～6 次不等的复发过程，总共有33次复发，多次复发的中位PFS 为24 个月（1～110 月）较首次复发中位PFS 明显缩短，提示随着治疗次数增多，疗效减弱，复发间隔有缩短趋势。

由于缺乏大数据的支持，迄今为止，复发性尤其是反复复发的OSCST 尚无标准治疗方案，对手术的指征、术后辅助化疗的疗效以及下次复发的预测因素等问题仍需进一步探讨。

本研究显示在多次复发中，多灶转移比较常，见占84.8%；转移部位以盆腔为主，但亦可以远处转移，如肝、肺部、纵隔、颈部转移，甚至出现骨转移，提示OSCST 以直接蔓延或者血行播散方式复发转移。另一方面，尽管很多研究证实原发性OSCST 淋巴结转移少见，术中切除的淋巴结往往为阴性，但有报道显示复发病例中出现淋巴结转移者。Brown 等［9］的研究发现，在6 例存在淋巴结转移的复发病例中，一半病例在初始手术中淋巴结转移阴性。我们的数据中有3 例淋巴结复发的患者，其中2 例首次手术病检提示淋巴结阴性。证实复发OSCST 同时也可通过淋巴结途径转移。

针对具有多种转移途径的OSCST，本研究中复发患者接受了单纯手术治疗、手术联合化疗、单纯化疗以及放化疗±手术的联合治疗等不同治疗方式，Log-rank 检验表明单纯化疗与其他三种治疗方式的疗效相比有显著差异（P=0.001），给予单纯化疗治疗的患者复发PFS 明显缩短。因此，仍主张采用以肿瘤细胞减灭手术为主，辅以放化疗以及激素治疗的综合治疗方案。手术疗效的评价以是否达到满意缩瘤为重要指标。以前文献报道初始手术时的残余病灶大小影响预后［10］。而本研究发现，针对复发性OSCST，再次肿瘤细胞减灭术后残余瘤的大小影响下一次复发时间（P=0.012）。因此，全面评估复发患者包括淋巴结在内所有可能转移病灶，尽可能达到满意缩瘤，对延缓复发有明确作用。

化疗在复发性OSCST 中的作用价值一直存在争议［11］。本研究共有30 次复发治疗中涉及静脉化疗，BEP 化疗方案使用14 次，TC 方案使用13 次，其他化疗方案使用3 次。本研究发现BEP 以及TC 化疗方案二者在影响再次复发风险上并无差异，这可能与BEP 与TC 方案疗效相近有关。由于BEP 方案有效，且患者耐受性较好，在既往常将其作为OSCST 的代表方案，但博来霉素有导致肺纤维化的风险。因此，近年已逐渐用TC 方案取代BEP 方案在OSCST 中的应用［12］，并于2020 年列入NCCN之内。关于直接比较TC 及BEP 化疗有效性的美国妇科肿瘤学组（GOG）264 号临床研究预计在2024年结束，我们期待这项多中心前瞻性研究对OSCST 患者化疗获益情况给予明确结论和评价。同时，我们对疗程数进行单因素分析的结果显示大于4 周期化疗并不能降低复发风险，与Zhao 等［13］的研究结果相似。然而，Park 等［14］认为术后给予6 周期BEP 方案化疗可延迟复发，显著提高生存率。

放疗在复发性OSCST 中的作用仍不明确［15］。对于手术切除困难的反复复发局灶性肿瘤，可通过放疗来控制其生长和复发。本研究中1 例患者除盆腹腔多发转移灶外，同时存在反复肋骨、胸椎转移，给予姑息性放疗后骨转移得到控制。

相关文献认为年龄、绝经、肿瘤大小、包膜完整性、残余瘤等因素可能与OSCST 的复发相关［16，17］。我们的研究结果显示复发治疗后治疗方式选择、治疗后可测量病灶大小是影响复发的独立预后因素。预示对于复发性OSCST 患者需根据转移部位、残余肿瘤大小等病情严重程度不同选择适当的联合治疗，尽可能消灭复发转移病灶，可以延长患者PFS、缓解病情。